Einleitung
Herzchirurgische Interventionen erfordern zur Durchführung präziser operativer Maßnahmen die temporäre kardioplegische Stilllegung des Myokards. Hierfür hat sich die hypotherme, kristalloide Bretschneider-Kardioplegielösung, bekannt unter dem Handelsnamen Custodiol®, als ein etabliertes Verfahren zur Myokardprotektion bewährt. Durch die einmalige Applikation dieser Lösung wird der myokardiale Sauerstoffverbrauch signifikant reduziert, wodurch Zellschäden und Nekrosen auch bei verlängerten Ischämiezeiten von bis zu 180 Minuten effektiv präventiert werden können [1]. Die myokardiale Protektion wird primär durch die spezifische Ionenkonzentration der Lösung gewährleistet. Neben Kaliumchlorid und Mannitol ist die niedrige Natriumkonzentration von 15 mmol/l ein wesentlicher Bestandteil der Bretschneider-Kardioplegie, welche zur Stabilisierung des Zellvolumens und der Ionenhomöostase des Myokards beiträgt [1, 2]. Die initiale Stilllegung erfolgt durch den schnellen Natriumeinstrom in die Zellen, der das elektrochemische Ruhepotenzial aufhebt; es folgt
ein Einstrom von Calcium bei gleichzeitigem Kaliumausstrom. Die anschließende Repolarisation der Membran wird durch einen erneuten Kaliumeinstrom induziert [1]. Allerdings impliziert die hyponatriämische Zusammensetzung der Custodiol®-Kardioplegie potenzielle Auswirkungen auf den systemischen Natriumhaushalt des Patienten. Veränderungen der Serum-Natriumkonzentration können physiologische Konsequenzen wie eine iatrogene Hyponatriämie, osmotische Dysbalancen oder schwerwiegende neurologische Komplikationen nach sich ziehen [3]. Insbesondere ein rascher Abfall des Serumnatriums kann die Entwicklung eines Hirnödems begünstigen, was mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert ist [4,5]. In dieser retrospektiven Studie werden daher die Auswirkungen der Custodiol®-Kardioplegie auf die Natriumkonzentration, den Hämoglobingehalt und den BE im perioperativen Verlauf untersucht. Primäres Ziel ist die Analyse, ob ein Zusammenhang zwischen intraoperativen Natriumspiegelschwankungen und postoperativen neurologischen Komplikationen, insbesondere der Entwicklung eines Delirs, besteht.
Material und Methodik
Ethik
Vor Studienbeginn wurde das Studienprotokoll S-489/2025 der Ethikkommission der medizinischen Fakultät Heidelberg zur Begutachtung vorgelegt. Diese hatte keine Bedenken gegenüber dem Forschungsvorhaben geäußert, sodass mit der Analyse der Patientendaten begonnen werden konnte.
Studiendesign
Die vorliegende Untersuchung basiert auf einer retrospektiven, monozentrischen Datenanalyse, in deren Rahmen 40 Patienten erfasst wurden, die im Zeitraum von September bis November 2024 behandelt wurden. Die Einschlusskriterien umfassten volljährige Patienten, bei denen entweder eine ACVB oder ein Aortenklappenersatz durchgeführt wurde und bei denen die Myokardprotektion mittels Custodiol®-Kardioplegie erfolgte. Ausgeschlossen wurden hingegen Patienten mit einem Notfallstatus, Patienten mit einer schweren, chronischen Niereninsuffizienz sowie solche, bei denen intra- oder postoperativ ein Hämofilter zum Einsatz kam. Die Datenerhebung erfolgte mithilfe des Patientendatenmanagementsystems Copra©. Die Blutgase wurden mit dem Blutgasanalysegerät RapidPoint© 500e von Siemens® analysiert. Dabei wurden die Parameter Natrium, BE und Hämoglobin zu sechs verschiedenen Zeitpunkten untersucht: Nach Intubation des Patienten in der Einleitung (T0), nach Start der Herz-Lungen-Maschine (HLM) (T1), nach Gabe der Custodiol-Kardioplegie (T2), 20 Minuten nach Gabe der Custodiol-Kardioplegie (T3), in der Reperfusion (T4) und auf der ITS (T5). Zudem wurden der ICDSC-Score und der GCS-Score bis drei Tage postoperativ erhoben, um ein mögliches Delir bei den Patienten zu analysieren. Der ICDSC-Score erfasst acht Symptome (Desorientierung, Halluzinationen etc.), die jeweils mit einem Punkt bewertet werden. Bei einer Summe von ≥ 4 Punkten wird davon ausgegangen, dass ein Delir besteht. Der GCS-Score umfasst eine Punktzahl von 3 bis 15 Punkten und berücksichtigt die verbale und motorische Reaktion des Patienten. Bei einer niedrigen Punktzahl wird von einer Bewusstseinsstörung ausgegangen. Es
erfolgte eine Erfassung der gesamten verabreichten Menge an Kardioplegie und 8,4 % Natrium-Bicarbonat (NaBic 8,4 %), der intraoperativen Volumengaben sowie der Aufenthaltsdauer auf der ITS. In Tabelle 1 sind die Bestandteile der Bretschneider-Kardioplegie angegeben.
Statistisches Design
Die statistische Analyse erfolgte mit Microsoft Excel©. Zunächst wurde mithilfe von ANOVA-Tests die Signifikanz der einzelnen Parameter untereinander zu den sechs Messzeitpunkten untersucht. Lag eine allgemeine Signifikanz vor, so wurde als nächstes der Scheffé-Test angewendet, um eine paarweise Signifikanz der Parameter zu den Messzeitpunkten zu erhalten. Diese wurde anschließend durch T-Tests bestätigt. Das Signifikanzniveau lag bei α = 0,05. Zudem wurden die Mittelwerte und die Standardabweichungen der ausgewerteten Parameter berechnet.
Ergebnisse
Demographische Daten
In der Tabelle 2 sind neben den demografischen Daten die durchschnittliche Menge an Custodiol®-Kardioplegie, der intraoperativen Volumengaben und die Anzahl an Patienten, die Volumen erhielten, die Menge an NaBic 8,4 %, die HLM-Zeiten sowie die
durchschnittliche Dauer des Aufenthaltes auf der ITS angegeben. 25 Patienten erhielten aufgrund einer Hyponatriämie und eines negativen BE im Durchschnitt 75,0 ± 66,86 ml einer 8,4 %igen NaBic-Lösung.
Verlaufskurven der Parameter Natriumkonzentration, Basenexzess und Hämoglobin
Der Verlauf der Natriumkonzentration über die definierten Messzeitpunkte ist in Abbildung 1 visualisiert. Die Gesamtdurchschnittskonzentration über alle Messzeitpunkte betrug 132,8 ± 4,68 mmol/l. Bei T0 betrug die Natriumkonzentration 137,6 ± 2,42 mmol/l,
| Tab. 1: Bestandteile der Custodiol®-Kardioplegie [6] | |||||
| Natriumchlorid | |||||
| 15,0 | |||||
| Kaliumchlorid | |||||
| 9,0 | |||||
| Magnesiumchlorid-Hexahydrat | |||||
| 4,0 | |||||
| Calciumchloriddihydrat | |||||
| 0,015 | |||||
| Histidin | |||||
| 180,0 | |||||
| Histidinhydrochlorid-Monohydrat | |||||
| 18,0 | |||||
| Tryptophan | |||||
| 2,0 | |||||
| Mannitol | |||||
| 30,0 | |||||
| Kalium-hydrogen-2-oxopentandioat | |||||
| 1,0 | |||||
| Tab. 2: Mittelwerte mit Standardabweichungen der gesamten analysierten Parameter | |||||
| Alter [Jahre] | |||||
| 66,78 ± 10,26 | |||||
| Geschlecht | |||||
| 5 Frauen (12,5 %), | |||||
| 35 Männer (87,5 %) | |||||
| Körpergröße [cm] | |||||
| 174 ± 8,14 | |||||
| Körpergewicht [kg] | |||||
| 82 ± 12,86 | |||||
| Pathologie | |||||
| KHK | |||||
| 37 (92,5 %) | |||||
| AI/AS | |||||
| 3 (7,5 %) | |||||
| Bretschneider-Plegie [ml] | |||||
| 1472,5 ± 496,48 | |||||
| Intraoperative Volumengaben [ml] | |||||
| 875 ± 501,76 | |||||
| Kristalloide: Sterofundin ISO (B. Braun) (12 Patienten) | |||||
| 796 ± 448,36 | |||||
| Kolloidale: Hydroxyethylstärke (HES) (4 Patienten) | |||||
| 500 ± 0 | |||||
| Erythrozytenkonzentrate: (13 Patienten) | |||||
| 554 ± 159,88 | |||||
| NaBic 8,4 % [ml] | |||||
| 75,0 ± 66,86 | |||||
| HLM-Zeiten: | |||||
| EKZ-Zeit: | |||||
| 115 ± 22,57 | |||||
| Aortenklemmzeit: | |||||
| 76 ± 18,55 | |||||
| Reperfusionszeit: | |||||
| 29 ± 9,22 | |||||
| ITS-Aufenthalt [Tage] | |||||
| 1,93 ± 1,99 |
bei T1 137,2 ± 2,10 mmol/l, bei T2 126,5 ± 3,05 mmol/l, bei T3 130,8 ± 3,06 mmol/l, bei T4 131,3 ± 2,75 mmol/l und bei T5 133,3 ± 2,61 mmol/l. Die statistische Analyse ergab einen signifikanten Unterschied der Natriumkonzentration zwischen dem Ausgangswert (T0) und dem niedrigsten Wert nach Kardioplegie-Applikation (T2) sowie zwischen T0 und dem Wert bei Ankunft auf der ITS (T5) (p < 0,001).
Die Verlaufskurve der Natriumkonzentration ist in Abbildung 2 dargestellt und wurde nach der Gabe von NaBic 8,4 % in Subgruppen unterteilt. Fünfzehn Patienten erhielten keine Applikation von NaBic 8,4 %, wohingegen bei 25 Patienten NaBic 8,4 % verabreicht wurde. Die statistische Analyse ergab keinen signifikanten Unterschied in der Natriumkonzentration zwischen den Patientengruppen mit und ohne NaBic 8,4 %-Applikation über die Messzeitpunkte hinweg (p > 0,05).
In Abbildung 3 ist die Verlaufslinie des BE zu den verschiedenen Messzeitpunkten visualisiert. Durchschnittlich betrug dieser – 3,6 ± 2,65 mmol/l von T0 bis T5. Bei T0 betrug der BE im Durchschnitt – 2,3 ± 1,99 mmol/l, bei T1 – 5,0 ± 1,60 mmol/l, bei T2 – 6,1 ± 2,23 mmol/l, bei T3 – 3,1 ± 2,49 mmol/l, bei T4 – 3,1 ± 2,71 mmol/l und bei T5 – 1,9 ± 1,97 mmol/l. Zwischen T0 und T2 lag ein signifi-
kanter Unterschied vor (p < 0,001), zwischen T0 und T5 jedoch nicht (p > 0,05).
Wie bereits für die Natriumkonzentration dargestellt, erfolgte die Analyse des BE ebenfalls in Subgruppen, basierend auf der Applikation von NaBic 8,4 %, deren Verläufe in Abbildung 4 präsentiert sind. Die statistische Auswertung zeigte einen signifikanten Unterschied im BE zwischen den beiden Subgruppen zum Zeitpunkt T4 (p < 0,05).
In Abbildung 5 ist die Verlaufslinie der Hämoglobinkonzentration zu den verschiedenen Messzeitpunkten dargestellt. Im Durchschnitt betrug diese 10,1 ± 1,66 g/dl. Bei T0 betrug der Hämoglobingehalt im Durchschnitt 12,3 ± 1,69 g/dl, bei T1 9,9 ± 1,31 g/dl, bei T2 8,7 ± 1,11 g/dl, bei T3 9,6 ± 1,07 g/dl, bei T4 9,7 ± 1,06 g/dl und bei T5 10,1 ± 1,16 g/dl. Hier konnte zwischen T0 und T2 so-wie T0 und T5 ein signifikanter Unterschied festgestellt werden (p < 0,001).
ICDSC-Score und GCS-Score
Bei dem ICDSC-Score konnte kein signifikanter Unterschied zwischen dem OP-Tag und den Post-OP-Tagen nachgewiesen werden (p > 0,05). Bei dem GCS-Score hingegen konnte ein sig-
nifikanter Anstieg des Scores vom OP-Tag zum Post-OP-Tag 1 (11,48 ± 4,48 vs. 14,00 ± 2,75, p < 0,001), vom OP-Tag zum Post-OP-Tag 2 (11,48 ± 4,48 vs. 14,47 ± 0,82, p < 0,001) und vom OP-Tag zum Post-OP-Tag 3 (11,48 ± 4,48 vs. 13,75 ± 2,88, p < 0,05) nachgewiesen werden. Der GCS-Score zeigte keinen signifikanten Unterschied innerhalb der Post-OP-Tage (p > 0,05).
Diskussion
Der Referenzbereich der Natriumkonzentration im Blut liegt zwischen 135 mmol/l und 145 mmol/l [8,10,12]. Die Applikation der Custodiol®-Kardioplegie führt bei Patienten zu einer Hyponatriämie, Anämie und einer metabolischen Azidose. Die applizierte Kardioplegiemenge wurde vom Chirurgen festgelegt und betrug im Durchschnitt 1472,5 ml. In dieser Studie fiel die Natriumkonzentration im Durchschnitt signifikant von T0 auf T2 ab, sodass von einer klinisch relevanten, moderaten Hyponatriämie gesprochen werden kann. In der Literatur werden Natriumkonzentrationen von unter 135 mmol/l bzw. 130 mmol/l als Hyponatriämie definiert [5,9 – 13]. Bis T5 stieg die Natriumkonzentration auf ein Level der milden Hyponatriämie bzw. auf ein niedriges Normallevel an. Dieser Abfall des Natriumspiegels nach Applikation der Custodiol®-Kardioplegie und dessen anschließender Anstieg konn-
ten auch in der Studie von Matzelle et al. (2014) nachgewiesen werden. In dieser Studie wurde die Applikation der Custodiol®-Kardioplegie bei 100 Patienten im Rahmen der minimalinvasiven Mitralklappenchirurgie mit der Applikation von Blutkardioplegie bei 113 Patienten im Rahmen von Mitralklappeneingriffen mit medianer Sternotomie verglichen. Dabei konnte ebenfalls ein signifikanter Unterschied in der Natriumkonzentration nach Gabe der Custodiol®-Kardioplegie im Vergleich zum präoperativen Wert festgestellt werden (p < 0,001). Die Natriumkonzentrationen waren zu allen Messzeitpunkten statistisch signifikant niedriger als der präoperative Wert, befanden sich jedoch postoperativ in einem klinisch adäquaten Bereich [7]. Auch Mehrabanian et al. (2018) stellten nach Applikation der Custodiol®-Kardioplegie eine Hyponatriämie fest (Na = 129,58±4,43 mEq/L), die sich beim Eintreffen auf der ITS behoben hatte (Na = 137,26 ± 5,27 mEq/L) [8]. Diese Ergebnisse korrelieren mit den Ergebnissen der vorliegenden Studie. Matzelle et al. behandelten den Zustand der Hyponatriämie ausschließlich durch die Hämofiltration, die in dieser Studie nicht zum Einsatz kam. Sie kamen zu dem Entschluss, dass die Hyponatriämie in ihrer Studie nur vorübergehend auftrat und keine offensichtlichen Nebenwirkungen verursachte [7]. In der vorliegenden Studie wurde die metabolische Azidose mit einer 8,4-prozentigen Natriumbikarbonat-Lösung ausgeglichen,
was zu einem minimalen Anstieg der Natriumkonzentration führte. Die Entscheidung darüber traf der Perfusionist nach eigenem Ermessen. Abbildung 2 zeigt dies: Durch die Gabe von NaBic 8,4 % wurde kein signifikanter Unterschied in der Natriumkonzentration erzielt. Dies ist auf die Pufferwirkung des Bikarbonats in der Lösung zurückzuführen [18]. Eine Hyponatriämie kann durch die intravenöse Bolusgabe einer 3-prozentigen NaCl-Lösung oder durch Erhöhung der Diurese des Patienten behoben werden [10]. Durch die Normalisierung der Natriumkonzentration verkürzt sich der Krankenhausaufenthalt, und die Mortalität sinkt [4]. Die Korrektur sollte jedoch unter ständiger Kontrolle der Blutgase durchgeführt werden, um eine CO2-Retention oder eine Überkorrektur zu vermeiden. Eine Gabe von einer 3-prozentigen NaCl-Lösung oder Na2+, um das Natrium anzuheben, fand in dieser Studie nicht statt, da durch die Diurese des Patienten der Natriumspiegel angehoben wurde und die Hyponatriämie sich spontan aufhob. Van Houte et al. untersuchten in ihrer Studie auch die Hyponatriämie nach Applikation der Custodiol®-Kardioplegie mit Berücksichtigung der Osmolalität. Die Osmolalität stieg leicht an, da die Custodiol®-Kardioplegie hyperosmolar ist (310 mOsm/kg) und es sich damit um eine isotonische Hyponatriämie handelt [19]. Anders als bei einer hypotonischen Hyponatriämie, wäre die Behandlung einer isotonischen Hyponatriämie mit hypertonischen Lösungen mit negativen Folgen behaftet und sollte daher vermieden werden, um das Auftreten eines paradoxen hyperosmolaren Zustands zu verhindern [19].
Der BE betrug im Durchschnitt vor Beginn der Operation – 2,3 ± 1,99 mmol/l, fiel nach Applikation der Kardioplegie auf – 6,1 ± 2,23 mmol/l und stieg nach der Operation auf – 1,9 ± 1,97 mmol/l. Lindner et al. (2012) erzielten in ihrer Studie ähnliche Ergebnisse, mit einem BE von – 6 (Q1: – 7, Q3: – 5) (p < 0,01) nach Applikation der Bretschneider-Kardioplegie. Der Abfall des BE lässt sich durch die schnelle Applikation der bicarbonatfreien Custodiol®-Kardioplegie erklären. Diese führt innerhalb weniger Minuten zu einem schnellen Volumenanstieg beim Patienten, wodurch Bicarbonat verdünnt wird und es zu einer metabolischen Azidose kommt [15,19]. Ein signifikanter Unterschied im BE (p < 0,05) zwischen Patienten, welche NaBic 8,4 % erhielten und die, die es nicht erhielten konnte zum Zeitpunkt T4 festgestellt werden, vgl. Abbildung 4. Dies lässt sich durch die Pufferwirkung und die damit einhergehende pH-Regulation durch das 8,4 % NaBic erklären [19].
In der vorliegenden Untersuchung wurde nach der Applikation von circa ein bis zwei Litern Custodiol®-Kardioplegielösung ein signifikanter Abfall der durchschnittlichen Hämoglobinkonzentration im Vergleich zum präoperativen Ausgangswert festgestellt. Dieser Unterschied persistierte über den intraoperativen Verlauf hinaus und war auch zum Zeitpunkt der Ankunft auf der ITS (T5) statistisch signifikant niedriger. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in den Studien von Emara et al. (2024) und Abdelmajeed et al. (2021) erzielt. Emara et al. erreichten in ihrer Studie einen präoperativen Hämoglobinwert von 14,6 ± 2,04 g/dl und einen postoperativen Hämoglobinwert von 10,4 ± 1,2 g/dl. Abdelmajeed et al. erzielten präoperative Hämoglobinwerte von 12,19 ± 1,651 g/dl und postoperative Hämoglobinwerte von 10,35 ± 0,843 g/dl [5]. Dieser Abfall des Hämoglobingehaltes lässt sich vor allem durch die Hämodilution bei der Aufnahme der EKZ sowie durch die Verabreichung der Custodiol®-Kardioplegie erklären. Der Anstieg der Hämoglo-
binkonzentration nach T2 ist auf die Diurese des Patienten oder den Einsatz von Erythrozytenkonzentraten zurückzuführen.
In dieser Studie konnte der ICDSC-Delir-Score keine signifikanten Änderungen zwischen dem OP-Tag und den Post-OP-Tagen aufzeigen (p > 0,05). Der GCS-Score zeigte hingegen einen signifikanten Unterschied zwischen dem OP-Tag und den Post-OP-Tagen (p < 0,05), jedoch nicht zwischen den Post-OP-Tagen (p > 0,05). Die Beobachtung eines niedrigen GCS-Scores am Operationstag kann durch den postoperativen Status der Patienten erklärt werden. Die verzögerte Extubation, die oft erst am späten Operationstag oder am Folgetag erfolgt, sowie die persistierenden Effekte der Narkosemittel können die Gestik und Mimik der Patienten limitieren und somit zu einem niedrigeren GCS-Wert führen. Im Kontext der Literatur zum postoperativen Delir untersuchten Shirvani et al. (2022) 90 Patienten nach ACVB mittels der Neecham Confusion Scale. Das Kollektiv umfasste 43 Patienten in der Delirium-Gruppe und 47 Patienten in der Nicht-Delirium-Gruppe. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass postoperativ ein niedriger pH-Wert, eine niedrige Kaliumkonzentration und ein niedriger BE mit der Entwicklung eines Deliriums assoziiert waren. Hinsichtlich der Natriumkonzentration zeigte die Delirium-Gruppe zwar numerisch höhere Werte im Vergleich zur Nicht-Delirium-Gruppe, dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (143,15 ± 3,83 mEq/l vs. 140,96 ± 6,26 mEq/l, p = 0,25). Zudem sind ein höheres Alter und eine längere Beatmungszeit Prädiktoren für ein Delirium [16]. Othman et al. (2024) kamen in ihrer Studie zu dem Ergebnis, dass neben dem höheren Alter auch eine längere Aortenabklemmzeit Prädiktoren für ein Delirium sein können [17].
Limitation
Die vorliegende Analyse unterliegt verschiedenen Limitationen. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns war es nicht möglich, die exakten Zeitpunkte der Applikation von NaBic 8,4 % oder die Verabreichung von Erythrozytenkonzentraten präzise zu dokumentieren. Dies könnte eine konfundierende Variable in der Interpretation der hämatologischen und Säure-Basen-Parameter darstellen. Des Weiteren ist nicht auszuschließen, dass Messschwankungen der erfassten Laborparameter durch gerätespezifische Kalibrationsabweichungen der Blutgasanalysegeräte bedingt waren. Eine weitere methodische Einschränkung betrifft die Erfassung des neurologischen Outcomes: Die Erhebung des ICDSC-Scores erfolgte nicht kontinuierlich, was zu einer reduzierten Datenmenge und einer potenziell erhöhten Datenstreuung in der Analyse des Delir-Outcomes führte.
Schlussfolgerung
Die vorliegende Studie untersuchte die Auswirkungen der Custodiol®-Kardioplegie auf den systemischen Kreislauf und den Metabolismus der Patienten. Die Applikation der Kardioplegie führte zu einem signifikanten Abfall der Natriumkonzentration, des Hämoglobingehalts sowie des BE. Trotz der induzierten kurzzeitigen Hyponatriämie traten in dieser Patientenpopulation keine neurologischen Komplikationen wie beispielsweise ein Delirium auf, basierend auf den erhobenen ICDSC- und GCS-Scores. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Einsatz der Custodiol®-Kardioplegie im Rahmen der untersuchten Prozeduren als sicher und effektiv beurteilt werden kann.
Transparenzhinweis
Zur Korrektur der Rechtschreibung und Grammatik wurde die Online-Schreibsoftware DeepL Write verwendet.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass keine Interessenskonflikte bestehen.
Kurzer Wissenschaftlicher Lebenslauf
Nikolas Misevski ist seit September 2024 als Perfusionist am Universitätsklinikum Heidelberg tätig. Er vollendete sein Bachelorstudium Medizintechnik – Klinische Technologien (B. Sc.) und in diesem Jahr auch sein Masterstudium Technical Physician (M. Sc.) an der Hochschule Furtwangen.
Danksagung
Vielen Dank an alle Autoren und Mitwirkenden, die maßgeblich zur Veröffentlichung dieser wissenschaftlichen Arbeit beigetragen haben.
