Mechanisms and strategies for organ recovery
Andrijevic D, Spajic A, Hameed I, Sheth K N, Parnia S, Griesemer A D, Montgomery R A, Sestan N
Nature Reviews Bioengineering 3, 596 – 611 (2025)
Online publiziert: 20.03.2025
DOI: 10.1038/s44222-025-00293-7
Die gezielte Reperfusion von Patient*innen oder auch einzelnen Organen, z. B. nach einem Kreislaufstillstand oder auch bei der ex-vivo-Organperfusion im Rahmen von Transplantationen, ermöglichen neue Therapiemethoden. Ein wichtiger Punkt stellt das Verständnis der hierbei auftretenden komplexen biologischen Mechanismen dar. Die Übersichtsarbeit untersucht die biologischen Mechanismen, die nach einem Kreislaufstillstand zu Zell- und Organschäden führen, und analysiert Strategien zur Wiederherstellung der Organfunktion. Im Mittelpunkt steht die Frage, inwieweit Zellschäden nach Ischämie und Reperfusion tatsächlich irreversibel sind und wie moderne Perfusionssysteme sowie gezielt modifizierte Perfusate die Regeneration geschädigter Organe fördern können. Darüber hinaus werden die klinischen Perspektiven dieser Technologien für die Transplantations- und Reanimationsmedizin diskutiert.
Die Autoren führten hierzu eine umfassende Literaturübersicht zu experimentellen, präklinischen und klinischen Studien durch. Berücksichtigt werden Arbeiten zur Pathophysiologie der Ischämie-Reperfusions-Schädigung, zu Perfusionssystemen für isolierte Organe und Ganzkörperanwendungen sowie zu pharmakologischen und technischen Ansätzen der Organregeneration. Dabei werden sowohl in-vitro-Modelle als auch Tierstudien und erste klinische Anwendungen bewertet. Ergänzend werden innovative Entwicklungen wie normotherme und hypotherme Maschinenperfusion, künstliche Sauerstoffträger, Antioxidanzien, Immunmodulation sowie neuartige Zell- und Gentherapien analysiert.
Die Übersichtsarbeit zeigt, dass Zellschäden nach Kreislaufstillstand nicht zwangsläufig irreversibel sind. Während der Sauerstoffmangel zunächst zu ATP-Verlust, intrazellulärer Azidose, Calciumüberladung und mitochondrialer Dysfunktion führt, verursacht insbesondere die Wiederherstellung der Durchblutung eine ausgeprägte Ischämie-Reperfusions-Schädigung mit oxidativem Stress, Entzündungsreaktionen und Aktivierung verschiedener Zelltodmechanismen wie Apoptose, Nekroptose, Ferroptose und Pyroptose.
Moderne Perfusionssysteme können diesen Prozessen gezielt entgegenwirken. Durch kontrollierte Wiederherstellung der Zirkulation, Temperaturregulation, Sauerstoffversorgung sowie die Zugabe pharmakologischer Substanzen lassen sich Stoffwechselprozesse stabilisieren und Gewebeschäden reduzieren und damit das Überleben von Patient*innen nach Kreislaufstillstand verbessern [1].
Besonders erfolgreich erscheinen multimodale Ansätze, die verschiedene Schutzmechanismen gleichzeitig kombinieren, beispielsweise künstliche Sauerstoffträger, Antioxidanzien, metabolische Unterstützung, Immunmodulation und Hemmung spezifischer Zelltodwege. Erste klinische Studien zeigen zudem Vorteile der Maschinenperfusion bei Leber- und Nierentransplantationen sowie vielversprechende Ergebnisse für die extrakorporale Reanimation (eCPR) [2], auch wenn viele Verfahren noch weiter evaluiert werden müssen.
Die Autoren sehen in der Organregeneration mittels moderner Perfusionstechnologien einen grundlegenden Paradigmenwechsel. Künftige Entwicklungen werden sich auf multimodale Perfusionskonzepte konzentrieren, die pharmakologische, metabolische und technische Interventionen miteinander verbinden. Darüber hinaus eröffnen Gentherapien sowie Stammzell- und Mitochondrientransplantationen neue Möglichkeiten zur Regeneration geschädigter Organe. Gleichzeitig bestehen weiterhin Herausforderungen hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, regulatorischer Zulassung und ethischer Fragestellungen, insbesondere bei Ganzkörperperfusion und Organentnahme nach Kreislaufstillstand. Insgesamt verdeutlicht die Arbeit, dass die Wiederherstellung von Organfunktionen nach Ischämie künftig erheblich erweitert werden könnte und langfristig sowohl die Überlebenschancen nach Herz-Kreislauf-Stillstand als auch die Verfügbarkeit transplantierbarer Organe verbessern dürfte.
Ergänzend wird deutlich, dass die erfolgreiche Anwendung moderner Perfusions- und Organregenerationstechnologien nicht allein von der technischen Weiterentwicklung der Systeme abhängt, sondern ebenso von einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Technik, Medizin und Perfusiologie. Die in der Publikation dargestellten komplexen Zusammenhänge zwischen den biologischen Mechanismen der Ischämie-Reperfusions-Schädigung und den technischen Möglichkeiten moderner Perfusionssysteme verdeutlichen, dass sowohl technisches als auch medizinisches Personal ein erweitertes Verständnis der jeweils anderen Fachdisziplin benötigen.
Sven Maier, Freiburg
Benk C, Trummer G, Pooth JS, Scherer C, Beyersdorf F. CARL – kontrollierte Reperfusion des ganzen Körpers. Z Herz- Thorax- Gefäßchir 2022 (36):100 – 106. Doi: 10.1007/s00398-022-00491-0
Trummer G, Benk C, Pooth JS, et al. Treatment of Refractory Cardiac Arrest by Controlled Reperfusion of the Whole Body: A Multicenter, Prospective Observational Study. J Clin Med. 2023 Dec 21;13 (1): 56. doi: 10.3390/jcm13010056.
Is continuous in-line blood gas monitoring reliable during cardiopulmonary bypass when PaO2 and PaCO2 are calculated rather than measured?
Lee M-H (PhD, CCP) and Rosenthal T (MBA, CCP)
J Extra Corpor Technol 2026, Vol. 58, 43 – 50
DOI: 10.1051/ject/2025051
Systeme wie CDI 500/550 oder B-Capta messen PaO2 und PaCO2 während der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) im direkten Blutkontakt. Das Quantum-System mit Quantum-Ventilationsmodul berechnet beide Werte dagegen aus Sensordaten, ohne sie direkt im Blut zu messen. PaCO2 wird vor allem aus dem exspiratorischen CO2 am Oxygenatorauslass (FeCO2) abgeleitet; in die PaO2-Berechnung fließen unter anderem FiO2, SaO2, SvO2, Blutfluss und Temperatur ein. Lee und Rosenthal untersuchten die Zuverlässigkeit dieser Berechnungen.
In der Studie von Lee und Rosenthal wurden retrospektiv 133 pädiatrische EKZ-Fälle mit Quantum-System und FX05-Oxygenator ausgewertet. Nach 52 Ausschlüssen blieben 81 Patient*innen bis 14 kg. Die Quantum-Werte aus bis zu fünf Blutgasserien wurden mit den Ergebnissen eines Point-of-Care-Blutgasanalysators (i-STAT, Abbott, Abbott Park, IL) verglichen: während der Kühlung nach pH-stat, während der Wiedererwärmung nach alpha-stat. Nach jeder Analyse wurde das System in vivo kalibriert.
Die Abweichung wurde als Quantum-Wert minus i-STAT-Wert berechnet. Als akzeptabel galten für PaO2 ± 15 mmHg oder ± 15 % und für PaCO2 ±5 mmHg oder ± 8 %, jeweils der größere Betrag.
Vor der ersten Kalibrierung war PaO2 besonders unzuverlässig. Der berechnete Wert lag im Mittel 117 mmHg beziehungsweise 48,3 % zu hoch. In 99 % der Fälle wurde PaO2 überschätzt, bei 53 % um mehr als 100 mmHg. Der Fehler korrelierte mit dem Gewicht (R = 0,62), der berechnete PaO2 nahezu vollständig mit FiO2 (R = 0,96). Dies spricht für einen zunächst geringen Einfluss der übrigen Eingangsgrößen.
Nach den Kalibrierungen wurden die Werte genauer. Der mittlere prozentuale PaO2-Fehler lag beim zweiten Blutgas bei − 7,7 %, beim dritten bei 3,4 ± 10,0 %. Nach der ersten Kalibrierung war die Streuung jedoch noch groß; ein akzeptabler Mittelwert garantierte daher keine zuverlässige Einzelmessung.
Während der Wiedererwärmung driftete PaO2 trotz vorheriger Kalibrierung erneut nach oben. In der kombinierten Auswertung der vierten und fünften Blutgasserie waren 84 % der Werte überschätzt. Der zusammengefasste Fehler betrug 82,3 ± 77,6 mmHg beziehungsweise 50,5 % und korrelierte mäßig mit dem Gewicht (R = 0,46).
Der PaCO2 blieb während Kühlung und Hypothermie auch ohne erste Kalibrierung im Mittel innerhalb der Zielgrenzen, was die Autoren auf die FeCO2-Messung zurückführen. Zu Beginn der Wiedererwärmung stieg der Fehler auf 4,4 ± 5,4 mmHg beziehungsweise 11,5 %. Er korrelierte mit dem Temperaturgradienten (R = 0,46), nicht mit dem Gewicht.
Für den FX05 leiteten die Autoren folgende Formel ab: FiO2 (%) = 0,16 × Ziel-PaO2 + 2,1 × Gewicht − 3. In 15 Anwendungen ergab ein Ziel-PaO2 von 250 mmHg einen gemessenen PaO2 von 243 ± 39 mmHg.
Die Autoren empfehlen, jede konventionelle Blutgasanalyse für eine erneute In-vivo-Kalibrierung des Systems zu nutzen. Die PaO2-Autoregulation sollte sowohl vor der ersten Kalibrierung als auch während der Wiedererwärmung und der anschließenden normothermen Phase vermieden werden, da der berechnete PaO2 erheblich vom Messwert abweichen kann. Fällt die vergleichsweise zuverlässige In-line-SaO2 nach Beginn der Wiedererwärmung um mehr als 3 – 4 Prozentpunkte, sollen FiO2 erhöht und zeitnah eine Blutgasanalyse durchgeführt werden.
Die Übertragbarkeit ist begrenzt, da ausschließlich der pädiatrische FX05-Oxygenator untersucht wurde. Die gute Übereinstimmung der hergeleiteten FiO2-Formel könnte durch das relativ homogene Kollektiv und die kontrollierten Bedingungen während der Kühlung begünstigt worden sein; dies ist allerdings eine physiologisch plausible, aber in der Studie nicht geprüfte Hypothese. Zwar berücksichtigt die Formel Körpergewicht und Ziel-PaO2, nicht jedoch individuelle Unterschiede des Sauerstoffverbrauchs, Temperatur, Pumpenfluss, Oxygenatortyp oder metabolische Aktivität. Bei stärker schwankendem Sauerstoffverbrauch und einer entsprechend wechselnden Belastung des Oxygenators ist daher nicht zu erwarten, dass eine derart vereinfachte Formel durchgehend zuverlässige Ergebnisse liefert.
Aus der klinischen Erfahrung des Verfassers dieses JournalClubs lässt sich bestätigen, dass die berechneten Werte des Quantum-Ventilationsmoduls nach der ersten und insbesondere nach der zweiten Kalibrierung unter stabilen normothermen Bedingungen häufig eine für die Verlaufsbeobachtung ausreichende Genauigkeit erreichen. Die Messqualität hängt jedoch vom verwendeten Oxygenator und den Betriebsbedingungen ab; insbesondere kann Kondensatbildung im Oxygenator oder Gasauslass die FeCO2-basierte PaCO2-Berechnung beeinträchtigen. Auch die deutlichen Abweichungen während Kühlung und Wiedererwärmung entsprechen den Erfahrungen aus der Praxis. Der arterielle Sättigungssensor liefert nach erfolgter Kalibrierung ein wertvolles zusätzliches Sicherheitssignal, doch eine stabile SaO2 schließt eine Hypoxämie nicht sicher aus und ersetzt keine Blutgasanalyse.
Zusammenfassend kann ein berechneter In-line-Wert einen direkt gemessenen Blutgaswert nicht ersetzen. Vor der ersten Kalibrierung verhält sich der berechnete PaO2 weitgehend wie ein FiO2-Surrogat, während er unter den dynamischen Bedingungen der Wiedererwärmung erneut an Zuverlässigkeit verliert. Eine universelle Formel, die unterschiedliche Oxygenatoren, Patientengrößen, Stoffwechselsituationen und EKZ-Phasen gleichermaßen abbildet, erscheint daher nicht realistisch. Das Quantum-System ermöglicht dennoch eine hilfreiche kontinuierliche Verlaufsbeobachtung, sofern die Werte durch regelmäßige Blutgasanalysen, konsequente Rekalibrierungen und die Überwachung der gemessenen SaO2 abgesichert werden.
Simon Mayer, Stuttgart
Standardization of In-Vitro Evaluation of Extracorporeal Life Support (ECLS) Devices for Research and Development.
Arens J, Belliato M, Broman LM, Clauser JC, Donker DW, Lorusso R et al.
Standardization of In-Vitro Evaluation of Extracorporeal Life Support (ECLS) Devices for Research and Development. Interdiscip CardioVasc Thorac Surg 2026
DOI: 10.1093/icvts/ivag054
Die vergleichsweise rasante Entwicklung und Veränderung von Technologien im Bereich des Extracorporeal Life Support (ECLS) und der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) folgte zunächst den technischen Möglichkeiten und ohne regulatorisch festgelegte Testmethoden. Somit kamen, je nach Hersteller, stark variierende Produkte und Methoden zustande.
Für zukünftige Entwicklungen sollen definierte und standardisierte Testbedingungen der verwendeten Komponenten etabliert werden. Hierfür beschreiben Arens et al. in dem vorgestellten Guideline-Artikel einige Mindestanforderungen.
Im Überblick werden die Anforderungen an standardisierte invitro-Testumgebungen beschrieben. Diese sollen unterschiedliche Kriterien erfüllen. Allgemein sind dies: Reproduzierbarkeit, einheitliche Testaufbauten, Vergleichbarkeit und die Beteiligung
klinischer Expertise. Im Anschluss werden die genormten Testbedingungen und -umgebungen für die einzelnen Komponenten wie bspw. Kanülen, Blutpumpen oder Membranoxygenatoren vorgestellt. Je nach Komponente ergänzt um die Grundlagen, Probleme und Besonderheiten der Testanforderungen.
Neben dieser sehr gründlichen und notwendigen Definition von Standards und Vorgaben für in-vitro-Testumgebungen sind standardisierte Auswertungen der technischen Komponenten für extrakorporale Anwendungen leider nur begrenzt in die klinische Anwendung übertragbar. Dies bedingt sich durch Wechselwirkungen mit erkrankten Organsystemen oder bspw. den Unterschieden zwischen der Gerinnungsneigung von tierischem und menschlichem Blut, die von in-vitro-Tests nicht untersucht werden kann.
Sehr deutlich betonen die Autor:innen daher auch die hohen Anforderungen an Dokumentation und Transparenz sowie die Rahmenbedingungen der durchgeführten Tests, bis hin zur Akquise der verwendeten biologischen Materialien, da diese einen Einfluss auf die Ergebnisse haben können. So sollen einheitliche Testumgebungen und klare Anforderungen an Berichte zu einer besseren Vergleichbarkeit der vorklinischen Ergebnisse beitragen.
Andreas Teske, Erlangen
Hemoglobin-based oxygen carriers: Biochemical, biophysical differences, and safety
Jahr J S, MacKinnon K, Baum V C and Alayash A I
Transfusion. 2025; 65: 386 – 396
DOI: 10.1111/trf.18116
Bei dem hier vorliegenden Artikel handelt es sich um einen Kommentar zum Thema hämoglobinbasierte Sauerstoffträger.
Der Text ist weniger eine klassische Übersichtsarbeit als eine biochemisch und biophysikalische Einordung der Entwicklungsgeschichte der hämoglobinbasierten Sauerstoffträger.
Die Autoren gehen dabei auf die Frage ein, warum es so schwierig ist, freies bzw. modifiziertes Hämoglobin zu einem sicheren Ersatz für Erythrozyten zu machen.
Die Problematik besteht darin, dass Hämoglobin, welches aus einem Erythrozyten herausgelöst wird, seine Eigenschaften fundamental verändert.
Hämoglobinbasierte Sauerstoffträger haben dabei auf den ersten Blick nur Vorteile. Es ist keine Blutgruppenkompatibilität erforderlich. Sie sind lange haltbar und sofort verfügbar. Sie lassen sich bei massiver Blutung oder schwerer Anämie einsetzen oder in Anwendungssituationen, bei denen Blut nicht verfügbar oder z. B. aus religiösen Gründen nicht erwünscht ist.
Doch diese Vorteile werden bei der Anwendung durch die Interaktion mit dem menschlichen Körper teilweise oder vollständig aufgehoben.
Im Erythrozyten ist das Hämoglobin von der äußeren Umgebung durch die Zellmembran abgeschirmt. Es findet somit keine direkte Interaktion mit dem umliegenden Gewebe statt.
Anders sieht dies bei hämoglobinbasierten Sauerstoffträgern aus. Das freie Hämoglobin kann sehr schnell NO im Körper binden, was
zu einer erhöhten Vasokonstriktion und somit zu einer schlechteren Mikrozirkulation führt.
Des Weiteren kann sich freies Hämoglobin in seiner Affinität zur Sauerstoffbindung maßgeblich von dem Hämoglobin in Erythrozyten unterscheiden. Dies kann dazu führen, dass das freie Hämoglobin entweder den Sauerstoff nicht gut aufnehmen oder abgeben kann.
Ein weiterer Nachteil ist die molekulare Größe des freien Hämoglobins. Freies Hämoglobin besteht aus kleinen Tetrameren, die chemisch gebunden sind. Aufgrund ihrer Größe können sie renal filtriert werden und dabei auch noch oxidativen Stress am Nierengewebe auslösen.
Ein weiteres Problem besteht in der Oxidation durch die Redoxchemie des Häms. Normales Hämoglobin enthält als Eisen als Fe2+, was zu Fe3+ oxidiert und somit zu Methämoglobin wird. Methämoglobin kann keinen Sauerstoff normal binden.
Hämoglobinbasierte Sauerstoffträger sind diesen oxidativen Bedingungen wesentlich stärker ausgesetzt als Hämoglobin innerhalb eines Erythrozyten.
Alle diese genannten Punkte haben in der Vergangenheit dazu geführt, dass die versuchte Markteinführung dieser Blutalternative gescheitert ist. Bis heute ist in den USA kein einziges Produkt dieser Art zugelassen.
Abschließend lässt sich sagen, dass die Zukunft der Anwendung von Hämoglobin als Sauerstoffträger weniger davon abhängig ist, ob man Hämoglobin als O2-Träger verwenden kann, sondern davon, ob man die unerwünschten biologischen Eigenschaften von extrazellulärem Hämoglobin kontrollieren kann.
Marc Wollenschläger, Bad Nauheim
