Einfluss von Kardiotomiesaugerblut auf den systemischen Widerstand und den Katecholaminverbrauch

Einleitung

Die direkte Rückführung von Kardiotomiesaugerblut während der Perfusion mittels konventioneller Herz-Lungen-Maschine (HLM) kann vielerlei Einflüsse auf den Organismus haben. In der Literatur werden unerwünschte Nebenwirkungen wie Koagulopathie, Mikroembolien, Blutungen, inflammatorische und immunologische Prozesse beschrieben [1, 2]. Auch die Aufnahme von Fremdmaterialien wie Knochensplittern oder Fettpartikeln kann zu neurologischen Schäden führen [3, 4]. Minimierte extrakorporale Systeme werden eingesetzt, um die genannten negativen Auswirkungen zu verringern [5]. Ein Ansatz dabei ist der Verzicht auf die direkte Rückführung des Kardiotomiesaugerblutes. In einer vorhergehenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die Retransfusion von unbehandeltem Kardiotomiesaugerblut mit einer systemischen Reaktion in Form von peripherer Vasodilatation und einer unmittelbar einsetzenden Hypotension mit einer Dauer von wenigen Minuten einhergeht [6]. Eine Hypotension impliziert häufig die Applikation von Katecholaminen. Im Sinne einer kardioprotektiven Therapie sollte der Einsatz von vasoaktiven Substanzen immer kritisch hinterfragt werden [7]. Es ist bekannt, dass eine adrenerge Überstimulation durch Katecholamine einen negativen Einfluss auf das Herz-Kreislaufsystem und auf andere Organsysteme haben kann [8]. Durch die Aufbereitung des Kardiotomiesaugerblutes mittels maschineller Autotransfusion sollen hämodynamische sowie inflammatorische Reaktionen verringert werden. In der vorliegenden Studie wurde daher der Einfluss von aufbereitetem Kardiotomiesaugerblut auf den systemischen Widerstand bei der konventionellen extrakorporalen Zirkulation (EKZ) untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Die sekundären Studienziele beinhalteten den Katecholaminverbrauch, die postoperative Hämoglobinkonzentration sowie die Blutungsmenge zwischen den Gruppen.

Material und Methoden

Die prospektive randomisierte klinische Studie wurde zwischen Juni 2020 und Juni 2021 an 29 Patient:innen durchgeführt. Das Forschungsvorhaben erhielt ein positives Votum der Ethikkommission der Georg-August Universität Göttingen (Antragsnummer: 30/9/18). Eine Registrierung am DRKS besteht unter der Antragsnummer: DRKS00021914. Die Randomisierung erfolgte unter Zuhilfenahme des Onlineprogrammes „sealed envelope“. Einschlusskriterien waren elektive aortokoronare Bypassoperationen mit EKZ, Hämoglobin, Kreatinin und GFR im Normbereich, EF > 30 % sowie Alter zwischen 50-80 Jahren. Ausgeschlossen wurden Patient:innen mit bestehender Vasoplegie, multiplen vasoaktiven Medikamenten sowie Re-Eingriffen und Notfalloperationen. Abbruchkriterien waren intraoperative Blutung > 1200 ml und Fremdbluttransfusion. Kardiotomiesaugerblut wurde zunächst im Reservoir des Cell Savers gesammelt. Die Retransfusion erfolgte direkt vor der Entfernung der Aortenklemmung, um standardisierte hämodynamische Bedingungen zu ermöglichen und somit den Einfluss einer variablen Herzfüllung zu vermeiden. In Gruppe A (MAT-Gruppe) wurde das Kardiotomiesaugerblut vor der Rückgabe aufbereitet, in Gruppe B (Standardgruppe) wurde es unbehandelt über das Reservoir der HLM zurückgeführt. In beiden Gruppen wurden intraoperativ hämodynamische Parameter, systemischer Widerstand und Katecholaminbedarf erfasst. Postoperativ wurden Hämoglobinkonzentration, Blutungsmengen und der Bedarf an Katecholaminen ausgewertet.

Perfusionsmanagement

Verwendet wurde das Quantum Perfusion System (Spectrum Medical Inc., Mirandola, Italien) mit einer arteriellen Zentrifugalpumpe AffinityTM CP (Medtronic, Dublin, Irland). Das standardisierte, beschichtete HLM-Schlauchset der Universitätsmedizin Göttingen in Verbindung mit dem Hohlfasermembranoxygenator inklusive Hartschalenreservoir Capiox Fx25 (Terumo, Leuven, Belgien) wurde genutzt. Das Pumpenminutenvolumen wurde mit einem Herzindex von 2,4 l/min/m2 bestimmt. Das Primingvolumen betrug 1260 ml und setzte sich zusammen aus einer Vollelektrolytlösung (1000 ml Sterofundin ISO), einem Osmodiuretikum (250 ml Mannitol 15 %), einem Antifibrinolytikum (1000 mg Tranexamsäure) und einem Antikoagulans (10.000 iE Heparin). Für den gezielten Herzstillstand im Rahmen der Myokardprotektion wurde eine kalte Blutkardioplegie nach Buckberg verabreicht. Das Verfahren wurde intermittierend, druckkontrolliert, antegrad durchgeführt.

Versuchsdurchführung

In beiden Studiengruppen erfolgte der Aufbau der EKZ gleichermaßen. Die Randomisierung erfolgte zur Anästhesieeinleitung. In beiden Gruppen wurde ein balanciertes Anästhesieverfahren verwendet. Intraoperativ erfolgte die Überwachung der Narkosetiefe mittels Narcotrend (EEG-Monitoring, Narcotrend-Gruppe, Hannover, Deutschland). Um die Narkose aufrecht zu erhalten, wurden kontinuierlich Sevofluran, Sufentanyl und ein nicht depolarisierendes Muskelrelaxans appliziert. Während der EKZ erfolgte die Gabe von Sevofluran (Vapor 2000 der Firma Dräger) über die HLM. Das chirurgische Vorgehen wurde standardisiert vollzogen. Nach der Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin (350 iE/kgKG) erfolgte die aortale Kanülierung mit einer 22 French EOPA-Kanüle (Medtronic, Minneapolis, USA) oder mit einer 24 French Kanüle (freelife, Aachen, Deutschland). Der rechte Vorhof wurde mit einer Two-Stage-Kanüle MC2 32/40 (Medtronic, Minneapolis, USA) kanüliert. Der Anschluss an die HLM erfolgte nach einer Activated-Clotting-Time (ACT)-Messung von mindestens 480 Sekunden. Während der gesamten Prozedur wurde die Temperatur des Patienten normotherm bei 37 °C gehalten.

In Gruppe A erfolgte die Saugerblutseparation mit anschließender Aufbereitung via MAT. In Gruppe B erfolgte ebenfalls zunächst eine Separation des Kardiotomiesaugerblutes, dieses wurde jedoch anschließend ohne MAT in das Reservoir der HLM zurückgeführt (Abb.1).

Die MAT erfolgte in dieser Studie mit dem Cell Saver Xtra (LivaNova, Mailand, Italien). Die Größe der verwendeten Waschglocke betrug 175 Milliliter und wird für mittlere Blutungsmengen in der Herzchirurgie empfohlen. Das auf Zeit und Hämatokrit optimierte Programm „Popt“ wurde für die Blutaufbereitung genutzt. Vor der MAT-Waschung wurde das Volumen am Reservoir des Cell Savers abgelesen und dokumentiert. Eine unzureichend gefüllte Waschglocke im ersten Aufbereitungsdurchgang kam bei keinem Patienten vor. Wenn das verbleibende Volumen nicht ausreichte, um eine komplette Glocke zu befüllen, wurde das Waschprogramm „letzte Glocke“ genutzt. Hierbei wird das fehlende Volumen aus dem Retransfusionsbeutel gezogen, um ein optimales Waschergebnis zu erzielen. Um eine Vergleichbarkeit bezüglich des Volumenmanagements zu gewährleisten, wurde das durch den Waschprozess verloren gegangene Volumen mittels Vollelektrolytlösung ersetzt.

Das gesamte Blut wurde direkt vor der Eröffnung der Aortenklemmung retransfundiert. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde zusammen mit anderen Vitalparametern kontinuierlich dokumentiert. Zu festgelegten Messzeiten wurde der systemische Gefäßwiderstand kalkuliert und der Verbrauch von Katecholaminen erfasst. Der SVR wurde unter Zuhilfenahme folgender Formel berechnet:

Sympathomimetika wurden in der Einheit µg/kg/min dokumentiert, um Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Die Antikoagulation wurde nach beendeter EKZ mit Protamin antagonisiert.

Erhobene Parameter

Es erfolgte ein Vergleich der beiden Gruppen bezüglich demographischer Daten, intraoperativer Messungen und postoperativer Laborparameter. Abbildung 2 bildet alle Messzeitpunkte mit dazugehörigen Parametern ab. Der systemische Widerstand wurde in den Messperioden B1-B4 und T1-T4 errechnet. Faktoren wie starke Hämodilution, Kardioplegiegabe, unzureichende Narkosetiefe, Gabe von Erythrozytenkonzentraten und länger andauernde niedrige Flussmanöver (bspw. Aortenklemmung) können Auswirkungen auf den SVR haben. Diese Gegebenheiten wurden zu den Messzeitpunkten berücksichtigt.

Statistik

Alle metrischen, normalverteilten Variablen werden mit Mittelwert und Standardabweichung angegeben oder als Median und Interquartilsbereich, wenn die Normalverteilung nicht gegeben ist. Die Normalverteilung der Daten wurde mittels Shapiro-Wilk-Test überprüft.

Kategoriale Daten werden als absolute Zahlen und Prozentsätze angegeben. Um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu analysieren, wurde bei normalverteilten Variablen der Welch-t-Test und für nicht normalverteilte Daten der Mann-Whitney-U-Test angewendet. Für kategorische Variablen wurde der exakte Test von Fisher verwendet. Bei allen Tests wurde ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant festgelegt.

Ergebnisse

Demographische Daten

Insgesamt wurden 29 Patient:innen in die Studie eingeschlossen. Vier Patient:innen wurden im Rahmen der definierten Abbruchkriterien ausgeschlossen. Somit wurden 25 Patient:innen analysiert. Hiervon waren ein/e Patient/in weiblich (4 %) und 24 männlich (96 %). Es kam im Rahmen der Randomisierung zu einer Gruppenverteilung von 11 Patient:innen in der Interventionsgruppe (Gruppe A) und 14 Patient:innen in der Kontrollgruppe (Gruppe B). Alle Patient:innen befanden sich im Alter von 53 bis 79 Jahren. Hinsichtlich der demographischen Daten waren beide Gruppen vergleichbar. Die exakten Zahlenwerte sind der Tabelle 1 zu entnehmen.

Intra- und postoperative Daten

Die EKZ-Zeit und der Zeitpunkt der Retransfusion unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. In der Anzahl der Bypassgrafts und des intraoperativ gesammelten Kardiotomiesaugerblutes zeigten sich keine Unterschiede. Verfahrensbedingt war jedoch das retransfundierte Blutvolumen in der MAT-Gruppe signifikant geringer. Das durch den Aufbereitungsprozess verloren gegangene Volumen wurde deshalb mittels einer Vollelektrolytlösung ersetzt. Die eGFR zeigte nach 24 Stunden keinen signifikanten Unterschied. Jedoch war die Hämoglobinkonzentration in der MAT-Gruppe 24 Stunden nach der Operation signifikant höher als in der Kontrollgruppe (10,5 ± 0,8 vs. 9,7 ± 0,9, p= 0,02).

Systemischer Widerstand

Zu Beginn der Ischämiezeit und den festgelegten Messzeitpunkten gab es keine Unterschiede im SVR zwischen den Gruppen. Zum Zeitpunkt T1 war der SVR in der MAT-Gruppe tendenziell höher (937,6 ± 110,0 vs. 836,4 ± 185,2; p = 0,23). Ein signifikanter Unterschied zugunsten der MAT-Gruppe zeigte sich dann zum Zeitpunkt T2 (20 Sekunden nach Retransfusion, 954,2 ± 124,7 vs. 808,0 ± 159,5; p = 0,017). In den darauffolgenden Messintervallen war der SVR in der MAT-Gruppe tendenziell höher, jedoch ohne statistische Signifikanz. In beiden Gruppen wurde zum Messpunkt T4 der höchste SVR-Wert gemessen (Abbildung 3).

Katecholamine

Es konnte zu keiner Zeit ein statistisch signifikanter Gruppenunterschied gezeigt werden. Der Bedarf an Noradrenalin war bei Aufnahme auf der Intensivstation und sechs Stunden später am höchsten (0,50 ± 0,61 vs. 0,25 ± 0,21; p = 0,233). In Gruppe A konnte ein tendenziell höherer Katecholaminverbrauch eine Stunde postoperativ aufgezeigt werden. Nach 24 Stunden waren alle Proband:innen frei von Noradrenalin (Abbildung 4). Die Gabe von Suprarenin war bei keiner:m Probanden:/in notwendig. Ein sehr geringer Bedarf an Dobutamin (Gruppengleich) war bei 4 Patient:innen für 6 h postoperativ erforderlich.

Hämatologische Parameter

Die präoperative Messung des Hämoglobinwertes ergab zum Zeitpunkt M1 (nach Narkoseeinleitung) keinen relevanten Unterschied zwischen beiden Gruppen. Zum Zeitpunkt P4 (24 h postoperativ) zeigte sich eine statistische Signifikanz zugunsten der MAT-Gruppe (10,45 ± 0,81 vs. 9,70 ± 0,85; p = 0,022 [Abb. 5]). Auch der Hämatokritgehalt war zu diesem Zeitpunkt signifikant höher in der MAT-Gruppe (31,20 ± 2,24 vs. 28,37 ± 2,44; p=0,007).

Drainageverlust

Die Fördermengen der Wunddrainagen waren zu allen Zeitpunkten vergleichbar. Genaue Zahlenwerte sind der Tabelle 2 zu entnehmen. Die Kontrollgruppe wies eine durchgängig größere Streuung auf (vgl. Abbildung 6).

Diskussion

Diese Untersuchung zeigte, dass die direkte Rückführung von Kardiotomiesaugerblut in die HLM zu einer kurzzeitigen Verringerung des SVR führte. Diese Verringerung war jedoch von so kurzer Dauer, dass infolgedessen kein gestiegener Verbrauch von Katecholaminen gezeigt werden konnte. Auch Westerberg et al. [6] konnten zeitlich ähnliche Episoden mit einer Dauer von 1-2 min beobachten. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen TNF-α und der Retransfusion von Kardiotomiesaugerblut war ein sekundäres Ergebnis seiner Untersuchung. TNF-α erhöht die Freisetzung von Stresshormonen und die Adhäsion von Neutrophilen, welches eine Myokarddepression verursacht. Weiter wird auch die Produktion anderer proinflammatorischer Interleukine stimuliert. Er spekuliert, dass die vasoaktiven Eigenschaften von TNF-α und die Produktion von Stickstoffmonoxid eine direkte Wirkung auf den SVR vermitteln.

In der vorliegenden Analyse erfolgte zunächst die Saugerblutseparation mit anschließender Rückgabe des gesamten Kardiotomiesaugerblutes innerhalb eines kurzen Zeitintervalls, während gewöhnlich größere Mengen (>500 ml) Kardiotomiesaugerblut selten als Bolus, sondern meist über einen längeren Zeitraum in kleineren Mengen zurückgeführt werden. Es wäre daher denkbar, dass die beobachteten hämodynamischen Effekte während einer gewöhnlichen Bypassoperation geringer ausgeprägt sind. Ob der Effekt allerdings bei längeren, komplexen Operationen mit höheren Blutverlusten einen klinisch signifikanten Einfluss haben könnte, bleibt offen, da bei diesen Patient:innen zusätzliche Faktoren zu einer systemisch inflammatorischen Reaktion beitragen können und somit der kumulative Effekt bedeutsamer sein könnte.

Bei den sekundären Studienzielen waren die postoperativen Hämoglobin- und Hämatokrit-Werte in der MAT-Gruppe nach 24 Stunden signifikant höher. Ein Erklärungsansatz könnte in der Gerinnungsaktivierung durch das unaufbereitete Saugerblut zu finden sein. So konnten de Haan et al. [9] zeigen, dass die Retransfusion von unbehandeltem Kardiotomiesaugerblut mit einer Gerinnungskompromittierung mit gesteigerter Fibrinolyse und erhöhter Blutungsneigung einhergeht. Dies konnte in der vorliegenden Arbeit jedoch nicht bestätigt werden, da kein signifikanter Unterschied in Bezug auf den postoperativen Drainageverlust beobachtet werden konnte. Es wäre allerdings denkbar, dass die vermehrten Ausreißer in der Kontrollgruppe auf eine Gerinnungskompromittierung durch das Kardiotomiesaugerblut zurückzuführen sind und ein signifikanter Gruppenunterschied erst mit größeren Fallzahlen nachzuweisen ist. Ebenso ist nicht abzuschätzen, inwiefern geschlechterspezifische Unterschiede, wie zum Beispiel ein geringeres Körpergewicht bei der Patientin in der Kontrollgruppe, einen Einfluss auf das Untersuchungsergebnis hatten.

Auch die negativen Folgen einer MAT müssen bedacht werden. So ist eine Beeinträchtigung der Blutgerinnung bei hohen Mengen von autologem Blut zu erwarten [10]. Dieser Effekt konnte in der vorliegenden Untersuchung nicht beobachtet werden. Diese Untersuchung war an Patient:innen mit niedrigem Risikoprofil somit gut umsetzbar. Auch kam es durch die Saugerblutseparation zu keiner relevanten Anämie. Konzepte für den Umgang mit Blut müssen als interdisziplinäres Ziel individuell diskutiert werden, um patienteneigene Blutressourcen unter Einsatz moderner Möglichkeiten zu erhalten. Weitere Studien wären daher wünschenswert, da der Verzicht auf die Kardiotomiesaugung und die konsequente Aufbereitung des Saugerblutes die Patientensicherheit weiter erhöhen könnten. Interessant wäre in diesem Zusammenhang auch, ob mit dem Verzicht auf die Kardiotomiesaugung auch der Verbrauch von Blutprodukten gesenkt werden könnte.

Limitation

Ein limitierender Faktor ist die geringe Anzahl an untersuchten Patient:innen, welche die Aussagekraft der vorliegenden Studie begrenzt. Die im Studienprotokoll durchgeführte Fallzahlplanung erfolgte vor Beginn der Corona-Pandemie. Die Datenaufnahme verzögerte sich innerhalb der Pandemie erheblich. Eine weitere Einschränkung könnte der Aufnahmemechanismus des Kardiotomiesaugerblutes sein. Während Saugerblut üblicherweise mittels Rollenpumpe in die HLM zurückgeführt wird, wurde es in der vorliegenden Untersuchung durch Vakuum in das Reservoir des Cell Savers gesaugt. Inwieweit diese Tatsache einen Einfluss auf die Hämolyse hat, ist nicht geklärt. Auch Hämostase durch lange Verweildauer im MAT-Reservoir könnte hier von Bedeutung sein und die Effekte von unaufbereitetem Kardiotomieblut verstärken. Der systemische Widerstand unterliegt verschiedenen Faktoren [5]: Neben der systembedingten Dilution durch das Priming und dem Füllungszustand des Gefäßsystems könnte das Kardiotomieblut eine zusätzliche und kurzfristige Dilution auslösen. Westerberg konnte allerdings in einem experimentellen Ansatz zeigen, dass eine kurzzeitige Infusion von Ringer-Acetat-Lösung keinen Einfluss auf den systemvaskulären Widerstand hat. Er assoziierte deswegen den Abfall des Blutdruckes mit der Retransfusion von Kardiotomieblut. Da die Blutviskosität ebenso eine Rolle spielt, hätte die Auswertung von intraoperativem

Hämoglobin- und Hämatokritgehalt nützlich sein können. Auch ist eine Universitätsklinik durch den Aufgabenverbund von Forschung, Lehre und Krankenversorgung geprägt, was dazu führen kann, dass Personen mit unterschiedlichem Erfahrungslevel eingesetzt werden, was wiederum das Patientenoutcome beeinflussen kann. Als weitere Limitation kann die Anfälligkeit der gemessenen Parameter zur Berechnung des SVR genannt werden. Durch beispielsweise starke Exposition des Herzens kann es zur Reduktion des venösen Rückflusses und damit auch zu einer erzwungenen Verringerung des generierten arteriellen Flusses kommen.

Fazit

Ziel dieser Studie war es, die hämodynamischen Effekte von Kardiotomiesaugerblut zu untersuchen. Ähnlich wie bei Westerberg et al. [6] konnte ein hämodynamisch wirksamer Effekt gezeigt werden, der über einen geringen Zeitraum statistisch signifikant war. Der Einfluss dieses Effektes wirkte sich jedoch nicht auf den perioperativen oder postoperativen Katecholaminverbrauch aus. Die Hämoglobin- und Hämatokritwerte zeigten im postoperativen Verlauf einen tendenziellen Vorteil zugunsten der Interventionsgruppe. Somit stellt die Saugerblutseparation mit Aufbereitung vor Retransfusion auch bei der konventionellen EKZ einen möglichen Ansatz dar, das Risiko von Transfusionsbedarf und den damit verbundenen Komplikationen zu verringern. Allerdings unterschied sich der postoperative Drainageverlust nicht zwischen den Gruppen, daher wären weitere Studien zu diesem Thema wünschenswert.

Interessenkonflikte

Die Autoren haben keine finanziellen Interessen oder Beziehungen, die zu Interessenkonflikten führen können.