Vergleich der aktuell verfügbaren Hämoadsorptionsverfahren während der extrakorporalen Zirkulation Comparison of available hemoadsorption methods during extracorporeal circulation

Grafikabstract

Zusammenfassung

Einleitung: Trotz der Notwendigkeit der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) bei herzchirurgischen Eingriffen können hierbei auch unerwünschte Nebenwirkungen, wie die Bildung von Endotoxinen, vasoaktiven Substanzen und Organversagen auftreten. Daher gibt es einen Bedarf an verbesserten Therapien dieser Nebenwirkungen. Mittlerweile bieten verschiedene Hersteller spezielle Blutreinigungstherapien in Form von Hämoadsorbern an, um die Nebenwirkungen zu mindern. Ziel dieser Arbeit ist es, einen Überblick und Vergleich der unterschiedlichen Hämoadsorber in Zusammenhang mit dem Einsatz während der EKZ zu untersuchen.

Material und Methoden: In einer systematischen Literaturrecherche wurden wissenschaftliche Veröffentlichungen aus den Datenbanken PubMed, Google Scholar, Embase, Cochrane Library sowie CINAHL Database gesammelt. Als Suchbegriffe wurden

„Adsorber“, „CytoSorb“, „Jafron HA“, „Baxter Oxiris“, „BIOSKY“, „CPB“, „ECC“, „EKZ“ und „HLM“ für den Abfragezeitraum vom 01.01.2000 bis 31.03.2025 gewählt. Eingeschlossen wurden Publikationen in deutscher und englischer Sprache, bei denen während der EKZ ein Adsorber eingesetzt wurde. Als Ausschlusskriterien galten Tierstudien, Kongressabstracts, Versuchsregistereinträge, „zurückgezogene Publikationen“, Bücher/Buchkapitel, Guidelines und Briefe. Die Ergebnisse werden in einem PRISMA-Flussdiagramm visualisiert. Die verbleibenden Studien sollen in einem deskriptiven Vergleich der Adsorber, Handhabung, Wirk- und Einsatzweisen verglichen werden.

Ergebnisse: In den entsprechenden Datenbanken wurden 2317 Studien gefunden. Nach dem Entfernen von Duplikaten wurden 963 Studien auf ihre Relevanz gescreent. Ausgeschlossen wurden 799 Studien, die nicht den Einschlusskriterien entsprachen, so dass 164 relevante Studien in den deskriptiven Vergleich überführt werden konnten.

Schlussfolgerung: Bei infektiöser Endokarditis, in der Aortenchirurgie, bei Herztransplantation und bei Notfalleingriffen, wenn Patienten mit antithrombotischen Substanzen vorbehandelt sind, ist der Einsatz der Adsorbertechnologie während der EKZ vielversprechend. Darüber hinaus zeigen sich anhand von Fallberichten erweiterte Einsatzgebiete, die weitere Indikationsfelder eröffnen. Neben der Patientenauswahl und Indikationserweiterung ist auch die postoperative Weiterbehandlung mit einem Adsorber bzw. die Dauer der Behandlung nach der EKZ eine aktuelle Forschungslücke. Die Studienlage zur Verwendung bei LVAD-Implantation (Linksventrikuläres Herzunterstützungssystem) ist ausbaufähig, ebenso wären größere Studienpopulationen zur Verwendung der Adsorber bei Kindern wünschenswert.

Schlüsselwörter

Hämoadsorber, Zytokine, Herz-Lungen-Maschine, Extrakorporale Zirkulation

Abstract

Introduction: Despite the necessity of extracorporeal circulation (ECC) in cardiac surgery, undesirable side effects such as the formation of endotoxins, vasoactive substances, and organ failure can occur. Therefore, there is a need for improved therapies to treat these side effects. Various manufacturers now offer special blood purification therapies in the form of hemoadsorbers to reduce these side effects. The aim of this study is to provide an overview and comparison of the different hemoadsorbers in connection with their use during ECC.

Materials and methods: Scientific publications were collected from the PubMed, Google Scholar, Embase, Cochrane Library, and CINAHL

databases in a systematic literature search. The search terms “adsorber,” “CytoSorb,” “Jafron HA,” “Baxter Oxiris,” “BIOSKY,” “CPB,” “ECC,” “EKZ,” and “HLM” were selected for the search period from January 1, 2000, to March 31, 2025. Publications in German and English in which an adsorber was used during ECC were included. Exclusion criteria included animal studies, conference abstracts, trial registry entries, “retracted articles,” books/book chapters, guidelines, and letters. The results are visualized in a PRISMA flow chart. The remaining studies will be compared in a descriptive comparison of the adsorbers, handling, modes of action, and methods of use.

Results: A total of 2,317 studies were found in the relevant databases. After removing duplicates, 963 studies were screened for relevance. A total of 799 studies that did not meet the inclusion criteria were excluded, leaving 164 relevant studies that could be included in the descriptive comparison.

Conclusion: The use of adsorber technology during ECC is promising in cases of infectious endocarditis, aortic surgery, heart transplantation, and emergency procedures when patients have been pretreated with antithrombotic substances. In addition, case reports indicate expanded areas of application that open up further fields of indication. In addition to patient selection and indication expansion, postoperative follow-up treatment with an adsorber and the duration of treatment after CPB (cardiopulmonary bypass) are also current research gaps. The study situation regarding use in LVAD (Left Ventricular Assist Device) implantation is capable of development, and larger study populations would also be desirable for the use of adsorbers in children.

Keywords

Hemoadsorption, Cytokines, Cardiopulmonary Bypass, Extracorporeal Circulation

Auf den Punkt gebracht

Einleitung

Die extrakorporale Zirkulation (EKZ) mittels Herz-Lungen-Maschine (HLM) ist eine fortschrittliche technologische Erfindung der letzten Jahrzehnte, welche täglich vielen Patienten mit schweren Erkrankungen an Herz und Lunge das Leben rettet. Der Einsatz und die Wirkung der EKZ ist evidenzbasiert wissenschaftlich belegt [1,2]. Allen positiven Eigenschaften einer EKZ stehen unerwünschte, zum Teil systembedingte Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Freisetzung von Endotoxinen, vasoaktiver sowie inflammatorischer Substanzen, Ischämie- und Reperfusionsschäden, die Aktivierung von Blutbestandteilen bis hin zum Organversagen gegenüber [3]. Eine gefürchtete Komplikation an der EKZ ist der Zytokinsturm. Durch eine übermäßige Ausschüttung von Entzündungsmediatoren werden Immunzellen aktiviert, die weitere Zytokine freisetzen. Die dadurch entstehende Abwehrreaktion ist so tiefgreifend, dass der gesamte Organismus geschädigt wird [4,5]. Ausgelöst wird dieser Mechanismus durch Entzündungen, beispielsweise durch Infektionen mit Bakterien oder Viren [6]. Eine Hyperinflammation ist eine pathologische Reaktion auf solch eine Infektion oder Verletzung [7]. Gekennzeichnet durch hohes Fieber, hohe Herzfrequenz und einer hohen Anzahl an Leukozyten, einem Blut-Marker für Entzündungswerte, entwickeln ca. 2 – 10 % der Patienten an der EKZ eine solche Symptomatik [8,9].

Daraus lässt sich ableiten, dass ein Mangel an wirksamen therapeutischen Optionen besteht, diese Nebenwirkungen zu beheben. Inzwischen gibt es von verschiedenen Herstellern spezielle adsorptive extrakorporale Blutreinigungstherapien (EBP) auf dem Markt, die therapeutische Ansätze zur Lösung dieser Probleme bereitstellen. Auch wenn die verschiedenen Produkte der verschiedenen Hersteller auf den ersten Blick große Ähnlichkeiten aufweisen, so unterscheiden sie sich doch in den angewandten Technologien.

Die vorliegende Arbeit enthält einen Überblick sowie einen deskriptiven Vergleich zwischen den aktuell vier gängigsten auf dem Markt befindlichen Adsorbern und deren Relevanz im klinischen Einsatz an der EKZ.

Theoretische Grundlagen

Inflammation

Eine ernstzunehmende Komplikation der EKZ ist die Aktivierung inflammatorischer Substanzen, die eine Abwehrreaktion des Körpers auslösen, um Schäden zu begrenzen oder zu beheben [3,10]. Bei der Herzoperation mit EKZ zeigt sich dies durch Kontaktaktivierung in Verbindung mit der Fremdoberfläche, dem chirurgischen Trauma oder einer bereits bestehenden Infektion [11]. Reaktionen auf die Ausschüttung inflammatorischer Stoffe ins Blut sind unter anderem die Vasodilatation [10].

Eine übergeordnete Rolle in dem Prozess spielen die sogenannten Entzündungsmediatoren wie der Plättchenaktivierende Faktor (PAF), Prostaglandine, Leukotriene und Zytokine [12 – 14].

Leukotriene sind vor allem Mediatoren für „allergische und anaphylaktische Reaktionen in der Lunge“ [15] sowie für die „Bildung von Superoxid-Radikalen mit entzündungsfördernder und gewebezerstörender Wirkung“ [15].

Zytokine sind körpereigene Stoffe, die sowohl eine unspezifische als auch spezifische Immunantwort auslösen. Sie lassen sich, je

nach Bindung, in proinflammatorisch sowie antiinflammatorisch unterteilen. Bei physiologischer Funktion werden sie nur nach Bedarf produziert und ausgeschüttet, danach sehr schnell wieder abgebaut. Oftmals wird die Zytokinproduktion durch Zytokine an der Zielzelle selbst angeregt. Die Zytokine werden in Interleukine (IL-1 bis IL-13, IL-16 bis IL-18, IL-23), Interferone, Tumornekrosefaktoren und koloniestimulierende Faktoren unterschieden. Zytokine konnten bei vielen chronisch-entzündlichen Erkrankungen des menschlichen Körpers, wie der rheumatoiden Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Multipler Sklerose oder Psoriasis nachgewiesen werden [16 – 18].

Bei einer vermehrten Ausschüttung von Entzündungsmediatoren spricht man vom Zytokinsturm. Zytokine aktivieren dabei Immunzellen, welche dann weitere Zytokine freisetzen, die in eine Abwehrreaktion im gesamten menschlichen Körper mündet und Organschäden und Versagen hervorrufen kann [4,5].

Hyperinflammation

Die Hyperinflammation beschreibt eine „Pathologie“ und stellt „eine abnormale Entzündung von lebendem Gewebe als Antwort auf Verletzung oder Infektion“ [7] dar. Es findet eine übertriebene Reaktion des Immunsystems auf den aktuellen Zustand des Organismus statt [19].

Im klinischen Kontext als Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) bekannt , wird es vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) definiert, wenn mindestens zwei der vier folgenden Symptome vorzuweisen sind [8]:

• Fieber (mind. 38 °C) oder Hypothermie (36 °C oder weniger), bestätigt durch eine rektale oder intravasale Messung
• Tachykardie: Herzfrequenz mind. 90/min
• Tachypnoe (Frequenz mind. 20/min) oder Hyperventilation (PaCO2 4,3 kPa oder weniger / 33 mmHg oder weniger)
• Leukozytose (mind. 12.000/mm3) oder Leukopenie (4.000/mm3 oder weniger) oder mind. 10 % unreife Neutrophile im Differentialblutbild

Bei 2 – 10 % der Operationen entwickeln Herzpatienten unter der EKZ eine SIRS-Symptomatik unterschiedlicher Ausprägung [9].

Von einer Sepsis spricht man, wenn die Immunantwort soweit fehlreguliert wurde, dass es zu lebensbedrohlichen Organfunktionsstörungen aufgrund einer Infektion kommt. Laut AWMF (Arbeitsgesellschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V.) definiert sich eine „Sepsis-assoziierte[…] Organsdysfunktion“ [20] über einen Anstieg des SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment) um mindestens zwei Punkte. Hierbei werden die Funktion der sechs wichtigsten Organe bzw. Systeme (Atmung, Zentrales Nervensystem, Herz-Kreislauf-System, Leber, Niere, Blutgerinnung) im Körper beurteilt und Punkte von null (Normalfunktion) bis vier (massive Einschränkung) verteilt [20,21].

Bei Multiorganversagen sind mehrere Organe beteiligt. Es liegt eine Allgemeininfektion des gesamten Körpers vor, welche meist aus einer gewöhnlichen, lokal begrenzten Infektion hervorgeht. Auf eine hyperinflammatorische Antwort des Körpers folgt eine immunsupprimierte Phase. In dieser Phase herrscht meist eine multiple Organdysfunktion und der Patient wird empfänglicher für nosokomiale Infektionen. Eine Sepsis ist auch heute noch eine potenziell tödliche Diagnose [22,23].

Maßnahmen zur Verringerung der Hyperinflammation

Es gibt verschiedene Ideen, wie man die Entstehung der Hyperinflammation während der EKZ verringern könnte. Die technischen Strategien umfassen allen voran Änderungen an den Materialien der HLM. Im Wesentlichen werden drei verschiedene Ansätze verfolgt:

Optimierung der physiologischen Bedingungen sowie der Biokompatibilität der verwendeten Materialien. Beispielsweise sollen Kreisläufe minimiert werden (kürzere und dünnere Schlauchsysteme), eine Oberflächenverringerung stattfinden, spezielle Oberflächenbeschichtungen Verwendung finden, es können Füllvolumina, Durchflussraten und Pumpentypen angepasst werden. Diese Maßnahme konnte bereits umfassend klinisch belegt werden [24,25], allerdings gibt es auch Studien, die beispielsweise den Einsatz eines miniaturisierten EKZ-Systems als nicht ausreichende Option [26] zur Senkung der Zytokine während der EKZ erachten [3,25].

Intra- und postoperative Behandlung des Blutes mittels Hämofiltration. Die Theorie besagt, dass durch die Senkung des Plasmaspiegels ebenfalls eine Senkung der Entzündungsmediatoren stattfindet. Leider bringt die Therapie mittels Konvektion oder Diffusion (Dialyse, Hämofiltration) in der Praxis nur mäßigen bis keinen Erfolg. Überzeugende klinische Belege bleiben leider aus. Gründe gegen diese Maßnahme sind sowohl die Größe der Moleküle als auch die Bindungsfähigkeit der Proteine [24,25,27,28].

Intraoperative (als auch postoperative) Behandlung des Blutes mittels eines Hämoadsorptionsverfahrens. Hierdurch soll die Anzahl der Entzündungsmarker gesenkt und somit die Aktivierung der Entzündungskaskaden begrenzt werden, um eine postoperative Hyperinflammation weitreichend zu verhindern [25].

Zu erkennen ist ein deutlich ungedeckter Bedarf an wirksamen therapeutischen Optionen, die dieses Problem adressieren. Wünschenswert wäre eine technische Einwirkung auf die Immunantwort als Ganzes, nicht nur auf einzelne Mediatoren, um die Wirkung großflächig einzuleiten. Hierbei kommen die sogenannten Hämoadsorptionsverfahren ins Spiel, die eine wirksame Lösung für dieses Problem versprechen [25].

Hämoadsorption

Unter der Hämoperfusion bzw. Hämoadsorption versteht man Verfahren, welche zur „Elimination überschießender proinflammatorischer Mediatoren“ verwendet werden können [29]. Hierfür wird Blut während der EKZ durch eine spezielle Kartusche (Adsorber) geleitet. In dieser Kartusche befinden sich kleine Kügelchen, sogenannte Sorbents, welche über ihre speziellen Eigenschaften die entsprechenden fettlöslichen oder proteingebundenen Stoffe aus dem Blut binden. Je nach Eigenschaft ergeben sich die Anwendungsbereiche für Adsorber. Bei diesem Verfahren wird kein Volumen reduziert, wie es bei der Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration der Fall wäre [28,29].

Die Adsorption beschreibt den Vorgang, dass sich Gase oder Flüssigkeiten (so genannte Adsorbate) an die Sorbents oder Adsorbens, also die Oberfläche eines Feststoffes anreichern. Außerdem gibt es die Absorption (Chemie), hierbei dringen kleinste Teilchen (z. B. Ionen, Moleküle, Atome), auch Absorbate, einer Flüssigkeit

oder eines Gases „in das Volumen einer flüssigen oder festen Phase, des Absorbens, ein“ [30].

Nicht zu verwechseln ist das Verfahren der Hämoadsorption mit der Hämofiltration. Hierbei wird ein Filter in das EKZ-System eingebaut, welcher über eine siebähnliche Dialysemembran und mit Hilfe von Dialysat (Elektrolytlösung) das Blut filtert. Je nach Größe der Mikroporen werden Moleküle bis zu einem Gewicht von ca. 65 kDa (z. B. Kreatinin, Harnstoff, Natrium, Kalium) aus dem Blut gefiltert, sonstige größere Blutbestandteile (z. B. Erythrozyten, Leukozyten) können die Membran nicht passieren [25].

Als Zytokine bezeichnet man Stoffe im Körper, die vom Körper selbst freigesetzt werden und eine wichtige Bedeutung für die Kommunikation zwischen verschiedenen Zellen haben. Das Molekulargewicht beträgt weniger als 30 kDa, chemisch gesehen sind es Peptide oder Glykoproteine. Zytokine haben verschiedene Wirkungen, es gibt solche mit proinflammatorischer Wirkung und welche mit antiinflammatorischer Wirkung. Die Wirkung ist abhängig von der Bindungsstelle an der Oberfläche der Zielzelle [17,18]. Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die Biomarker, die von Hämoadsorber während einer EKZ entfernt werden können (Tabelle 1).

Durch die EKZ kann ein Anstieg an proinflammatorischen Entzündungsmarkern getriggert werden, das ist eine natürliche Antwort des Körpers auf eine Verletzung. Dadurch entsteht ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrome (SIRS), welches wiederum unter anderem zu einem Postperfusionssyndrom (akute Lungenentzündung) oder einem Multiorganversagen führen kann. Das SIRS beinhaltet die Aktivierung von chemotaktischen Faktoren sowie verschiedener proinflammatorischer Zytokine. Hervorgerufen wird dieses Phänomen beispielsweise aufgrund der Exposition des Blutes zu verschiedenen Kunststoffmaterialien (vor allem im Oxygenator) sowie zur Raumluft im Reservoir, durch die Reperfusion oder aufgrund von Endotoxinen. In mehreren Studien wurde dies nachgewiesen [31 – 34]. In der Theorie sollen bei einer Hämofiltration ebenfalls die Anzahl an Entzündungsmediatoren durch die Senkung des Plasmaspiegels sinken. Hierbei gibt es jedoch ein Ungleichgewicht zwischen Theorie und Praxis, denn

in der Praxis werden die Entzündungsmarker nicht wie gewünscht entfernt. Die Ursachen liegen einerseits darin, dass die gewünscht aussortierten Moleküle viel zu klein für die aktuell auf dem Markt erhältlichen Hämofilter sind, somit werden nur geringe Mengen an Zytokinen aus dem Blut entfernt. Andererseits ist die Bindungsfähigkeit der Proteine ein Problem, denn Proteine mit geringer Bindungsfähigkeit können von Hämofiltern besser erfasst werden als Proteine mit hoher Bindungsfähigkeit [28].

Hämoadsorber sind alternative Lösungsansätze, um dieses Problem während der EKZ zu adressieren [28]. Von Bedeutung für die Wahl einer Hämoadsorptionstherapie ist das Molekulargewicht eines Stoffes, wie beispielsweise Medikamente und Blutbestandteile. Hämoadsorber haben eine Adsorptionsspektrum, je nach Hersteller, von ca. 500 Da bis 60 kDa [35,36].

CytoSorb

Die CytoSorbents Europe GmbH stellt den Mittelmolekül-Adsorber „CytoSorb 300“ her [47]. Die Technologie kann extrakorporal als Stand-Alone-System, in der EKZ oder ECMO (Extrakorporale Membranoxygenierung), aber auch in vielen Dialysesystemen eingesetzt werden. Der CytoSorb300 ist initial als Zytokinadsorber zugelassen worden, weitere Einsatzgebiete bieten die Entfernung von Ticagrelor und Rivaroxaban während der EKZ sowie von Bilirubin und Myoglobin bei der Rhabdomyolyse [48]. Der Hämoadsorber entfernt eine Vielzahl an Entzündungsmediatoren aus dem Blut, diese haben eine hydrophobe Anziehung zur Oberfläche der Adsorber-Kügelchen. Die entfernten Substanzen haben ein Molekulargewicht von ca. 0,5 bis 60 kDa, befinden sich damit im niedrigbis mittelmolekularen Bereich, auf einer Oberfläche von 45.000 m2 [35,48]. „Bei hohen Konzentrationen können sehr schnell große Mengen entfernt werden; mit sinkender Konzentration nimmt die Entfernungsrate ab, was der kompletten Elimination physiologischer Mediatoren entgegenwirkt“ [49]. Es wird eine gezielte Adsorption der Stoffe sichergestellt, bei gleichzeitiger Erhaltung der Biokompatibilität, um eine Koagulation oder Komplementsystemaktivierung zu vermeiden [49] (Tabelle 2 sowie Supplement im QR).

Jafron HA-Serie

Das Unternehmen Jafron Biomedical Co., Ltd. stellt einen Mittelmolekül-Adsorber in verschiedenen Größen und Indikationen bereit [40,50]. Der HA380 hat eine Zulassung in EKZ-Kreisläufen und soll „Entzündungsmediatoren, entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine, Bilirubin, Myoglobin, Stoffwechselgifte, proteingebundene Toxine, übermäßige Triglyceride und Cholesterin“ [40] aus dem Blut entfernen [40,50]. Die Indikation zur Verwendung eines Jafron HA-Adsorbers liegt in der Entfernung verschiedener Moleküle mit einem Molekulargewicht von 10 bis 60 kDa auf einer Oberfläche von ca. 60.000 m2 [40]. Bei der Entfernung von Arzneimitteln können auch unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, da z. B. Antibiotika oder Thrombozytenaggregationshemmer mit entfernt werden [40] (Tabelle 2 so-wie Supplement im QR).

Baxter Oxiris

Der Oxiris ist ein Hämofilter mit AN69-Membran der Baxter Healthcare Corporation [51 – 53]. AN69 ist eine hochpermeable Po-

lyacrylonitril-Membran, welche zusätzlich eine positiv geladene Polyethylenimin-Oberfläche besitzt. Die synthetische Membran ist hydrophob und adsorbiert Proteine mit geringem Molekulargewicht bzw. mittelgroße Proteine, Zellen und Entzündungsmediatoren. Durch diese Eigenschaften kann der Hämofilter nicht nur zur veno-venösen Hämofiltration, sondern auch zur veno-venösen Hämodiafiltration verwendet werden und adsorbiert dabei negativ geladene Endotoxine und Zytokine. Die Membran zeichnet sich durch eine hohe Permeabilität für Flüssigkeiten, sowie ihre ausgezeichnete Biokompatibilität aus [41,54]. Der dreischichtige Membranaufbau ist unterteilt in einen Heparin-Graft (ca. 4500 IE/m2) zur Reduzierung der Thrombenbildung. Die zweite Schicht besteht aus Polyethylenimin (PEI) zur Adsorption von Endotoxinen und die letzte Schicht, die AN69-Membran, ermöglicht die Adsorption von Zytokinen und Toxinen [44,53]. Der Oxiris-Filter darf lediglich in Kombination mit der Prismaflex oder der PrisMax-Steuereinheit verwendet werden [42,53]. Die Einsatzindikationen bestehen aus der Adsorption von Zytokinen wie IL-10, IL-6, HMGB-1 sowie TNFα und Endotoxinen [44]. Der Filter hat eine Wirkoberfläche von 1,5 m2 mit einem Innendurchmesser der Faser von 240 µm bei einer Faserwandstärke von 50 µm [42,44,53,55] (Tabelle 2 sowie Supplement im QR).

BIOSKY

Foshan Biosun Medical Technology Co. vertreibt eine Hämoperfusions-Kartusche in drei verschiedenen Größen [56]. Es sollen mittel- und großmolekulare Toxine sowie proteingebundene/urämische Toxine aus dem Patientenblut entfernt werden, die bei einer einfachen Hämodialyse nicht entfernt werden können, wie z. B. Nebenschilddrüsenhormone, IL-1, IL-6, Leptin, β2-Mikroglobulin, oxidative Proteinprodukte und Homocystein. Der Einsatz ist indiziert für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz in Kombination mit Dialyseverfahren [45,57]. Die Sorbents bestehen aus medizinischem porösem adsorptivem Harz mit einer Oberfläche von ca. 35.700 m2. Die BIOSKY MG-Kartusche wurde entwickelt, um eine Kombination aus Hämoperfusion und Hämodialyse als Therapiekonzept anzubieten. Es können sowohl die metabolischen Stoffe und urämischen Toxine aus dem Blut entfernt als auch eine Balance des Wassers und der Elektrolyte hergestellt werden [45,46]. Die Activated Clotting Time (ACT) soll an der EKZ um die 200 Sek. liegen [45] (Tabelle 2 sowie Supplement im QR).

Material und Methode

In einer Literaturrecherche wurde der Einsatz von Adsorber während der EKZ untersucht. Die Datenerhebung war somit sowohl quantitativ als auch qualitativ. Relevante Teile der Forschungsliteratur der Recherche wurden strukturiert bewertet. Die Literatur wurde systematisch analysiert und tabellarisch zusammengefasst. Anschließend wurden sämtliche Datenquellen interpretiert, miteinander verglichen und diskutiert.

Literaturrecherche

Die systematische Literaturrecherche wurde gemäß des Leitfadens zu systematischen Reviews nach Riley et al. [58] ausgeführt und zur Dokumentation ein Flussdiagramm nach PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis)

gemäß Page et al. [59] erstellt. Um die potentiell relevante Literatur zur wissenschaftlichen Fragestellung zu ermitteln, wurden komplexe Literaturrecherchen in den folgenden Informationsquellen konzipiert und durchgeführt:

• PubMed (MEDLINE (OvidSP))
• Google Scholar
• Embase (OvidSP)
• Cochrane Library
• CINAHL Database (EBSCO)

Der Abfragezeitraum wurde vom 01.01.2000 bis 31.03.2025 gewählt. Diese Datenbanken werden im klinischen Umfeld als relevant bewertet [60]. Als Grundlage dienen datenbankspezifisch kontrolliertes Vokabular, Indexbegriffe, Freitextbegriffe, Synonyme, Akronyme und alternative Begriffe. In keiner der Quellen werden datenbankgestützte Beschränkungen in Bezug auf Studientypen, Sprache, Publikationsjahre oder andere formale Kriterien angewandt, um keine relevanten Suchergebnisse auszuschließen.

Als Suchbegriffe wurden definiert: „Adsorber“, „CytoSorb“, „Jafron HA“, „Baxter Oxiris“, „BIOSKY“, „CPB“, „ECC“ und Suche auf Deutsch mit „EKZ“ oder „HLM“. Zur erweiterten Suche wurden außerdem die Begriffe „cardiac surgery“, „Oxiris filter“, „MG150“, „MG250“, „MG350“, „Biosun“ „cardiopulmonary bypass“, „extracorporeal circuit“, „extracorporeal circulation“, „Extrakorporale Zirkulation“ und „Herz-Lungen-Maschine“ hinzugefügt.

Die Suchergebnisse wurden als RIS (Research Information System Format) in das Zitationsprogramm Zotero [61] exportiert, dedupliziert und der Screening-Prozess in zwei aufeinanderfolgenden Screening-Schritten durchgeführt. Ausgewählt wurden Peer-Review-Studien, die die wissenschaftliche Fragestellung behandeln. Ein- und Ausschlusskriterien sowie der detaillierte Screening-Prozess werden als PRISMA-Flussdiagramm dargestellt.

Ergebnisse

Ergebnisse der Datenbankabfrage

Bei der endgültigen Literaturrecherche wurden insgesamt 2185 Studien identifiziert. Zusätzliche kamen aus einer Handrecherche n = 115 Studien aus einem Register von CytoSorb [62], sowie n = 17 Studien aus einer Literaturdatenbank von Jafron [63]. Die Eingrenzungen in diesen beiden Registern beziehen sich auf die oben genannten Suchbegriffe und beinhalten beispielsweise „Herzchirurgie“ bzw. „Intraoperativer Einsatz“, „Cardiac Surgery“ sowie „Cardiopulmonary Bypass“. Somit wurden 2317 Studien identifiziert, nach Entfernen von Duplikaten durch Zotero, sowie 60 manuell ausgeschlossenen Studien, verblieben 963 Studien.

Im zweiten Schritt wurde explizit Forschungsliteratur ausgeschlossen. Diese beinhaltet die Kategorie „Nicht-Adsorber und/oder Adsorber ohne EKZ/CPB“, außerdem Kongressabstracts, Versuchsregistereintragungen, Studien, die nicht auf Deutsch oder Englisch verfügbar waren, Briefe/Anmerkungen/Meinungen, Studien ohne Zugriff auf den Volltext, Tierstudien, Bücher/Buchkapitel, Guidelines, falscher Zeitraum, nicht Peer-Reviewed sowie zurückgezogene Artikel. Ausgeschlossen wurden auch Studien ohne Patienteneinschluss bzw. EKZ-Bezug, sowie wenn keiner der vier Adsorber verwendet wurde. Die verbliebenen 103 Studien wurden für die Diskussion eingebunden (Abb. 1).

Auswertung

Im Supplement (im QR) werden alle verbleibenden 103 Studien mit Erstautor, Originaltitel, Art der Studie, Jahr und Journal, sowie Patiententyp, Anzahl der Patienten, Verwendungsmodus sowie Art des Adsorber aufgelistet und in den Vergleich eingeschlossen. Dabei entsprechen 14 Studien Reviews und/oder sind Meta-Analysen [36,46,64 – 75]. Es wurden 18 randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen [76 – 93]. Es sind 16 retrospektive Studien eingeschlossen [9,94 – 108]. Außerdem findet man 33 Case Reports [109 – 141] sowie zwei Case Series [142,143]. Es sind außerdem 20 sonstige Studien zu finden, unter anderem eine Post-hoc-Analyse [144], zwei Pilotstudien [145,146], ein Studienprotokoll [147], eine Dual-Center-Studie [148], eine In-vivo-Studie [149], zwei prospektive Studien [150,151], vier nicht näher definierte (u. a. klinische) Studien [152 – 155], eine Real-Life-Studie [156], eine ambispektive Studie [157], eine Beobachtungsstudie [158], eine Wirkungsanalyse [159], eine prospektive als auch retrospektive Studie [160], eine Interimsanalyse [161], eine internationale, firmengesponsorte Registrierung [162] sowie eine Subkohorten-Analyse [163]. In 18 Studien werden Adsorber von Jafron belichtet, in 14 Studien der Oxiris Adsorber. Nur in einem Review-Artikel wird der BIOSKY Adsorber erwähnt, bezogen auf die Ökonomie, nicht aber die klinische Anwendung [46].

Diskussion

Die Hämoadsorbertechnologie ist eine fortschrittliche Entwicklung, vor allem des letzten Jahrzehnts. Im Bereich der intra- und postoperativen Hyperinflammation besteht Innovations- und Handlungsbedarf und Hämoadsorber sind eine sinnvolle, nützliche und patientenorientierte Erfindung mit verschiedenen Schwerpunkten der jeweiligen Hersteller. Leider ist die Studienlage zu den verschiedenen Produkten sehr rar. CytoSorb ist diesbezüglich vergleichsweise sehr gut und breitflächig aufgestellt. Teilweise sind die Projekte jedoch firmengesponsort.

Adsorber haben ein sehr großes Einsatzspektrum, sollten aber nicht grundsätzlich in einen extrakorporalen Kreislauf eingebaut werden. Durch das zusätzliche Device wird mehr Primingvolumen benötigt, was zu einer vermehrten Hämodilution führt. Insbesondere bei anämischen Patienten ist dies abzuwägen. Außerdem entfernt ein Adsorber nicht rein selektiv, sondern auch eigentlich gewünschte Stoffe im Blut.

Von Bedeutung ist die Dauer der Hämoadsorptionstherapie. In einigen Studien mit lediglich intraoperativer Anwendung konnten keine positiven Veränderungen des Zytokinspiegels festgestellt werden. Chia et al. weisen darauf hin, dass die Veränderung der Immunomodulation während der aktiven Entzündung normalerweise 2 – 7 aufeinanderfolgende Tage in Anspruch nimmt [145,164]. Lediglich eine Studie hatte den Unterschied zwischen intraoperativer sowie intra- und postoperativer Hämoadsorption verglichen und zeigt auf, ob schon innerhalb der ersten 24 Stun-

Im digitalen Supplement ist eine detaillierte technische Beschreibung der im Review-Artikel bedachten Adsorber hinterlegt. Des Weiteren wurden alle gefundenen relevanten Studien in einer Einzelbetrachtungsanalyse aufgeführt.

den nach Sepsisbeginn mit der Therapie begonnen werden sollte [165]. Beispielsweise gilt für den CytoSorb eine konzentrationsabhängige Entfernung der Zytokine. Ist diese zu gering, wirkt sich das auf die Adsorption negativ aus [166]. Bezogen auf die Entfernung von Ticagrelor wird eine Auswaschzeit von mindestens

drei Tagen empfohlen [167]. Studien bei Notfalleinsätzen konnten dennoch eine valide Entfernung von Ticagrelor intraoperativ bestätigen [128,149]. Der Einsatz von Hämoadsorber bei Organtransplantationen ist kontrovers, da die Adsorber potenziell Medikamente wie Immunsuppressiva reduzieren können [106].

Vorteile haben der CytoSorb sowie der BIOSKY-Adsorber im Vergleich zum Jafron HA330, denn die beiden erstgenannten dürfen auch bei Patienten mit HIT (heparininduzierter Thrombozytopenie) eingesetzt werden [46]. Da auf HIT nicht standardmäßig in jedem Krankenhaus gescreent wird, stellen diese beiden Adsorber einen validen Vorteil dar. Dagegen steht die Tatsache, dass der CytoSorb nicht-selektiv sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Zytokine entfernt. Endotoxine werden nicht adressiert. Dahingegen kann der Oxiris-Filter Zytokine als auch Endotoxine entfernen, beides jedoch ebenfalls nicht-selektiv [168].

Einzelbetrachtung der Adsorber

CytoSorb

Der Mittelmoleküladsorber CytoSorb ist für die Entfernung von Zytokinen, Bilirubin, Myoglobin, Ticagrelor, Rivaroxaban, sowie bei infektiöser Endokarditis, Hyperinflammation und Sepsis indiziert. Die Vorbereitung geht sehr schnell, die Kartusche muss lediglich mit NaCl durchspült werden. Eine Verwendung in der EKZ ist problemlos möglich bei Flussvolumina bis 700 ml/min. Mit maximal 24 Stunden Verwendungszeit pro Adsorber und einer unbegrenzten Anzahl an nacheinander verwendeten Kartuschen kann der Adsorber nicht übertherapiert werden [35]. Durch die schnelle und anwenderfreundliche Vorbereitung kann der Adsorber auch in Notfällen problemlos verwendet werden.

Grundsätzlich wird die Verwendung als einfach und sicher während der EKZ betitelt [110,116,119]. Die Entfernung der entsprechenden Zytokine (z. B. IL-6) funktioniert durchwachsen, in der direkten postoperativen Phase konnte teilweise kein direkter signifikanter Unterschied festgestellt werden [169]. Wenn mit CytoSorb jedoch postoperativ, beispielsweise in Kombination mit CRRT, weiter therapiert wurde, konnten signifikante positive Unterschiede in den Konzentrationen verzeichnet werden [81]. Es gibt jedoch auch Studien, die eine direkte postoperative Reduktion des Zytokinlevels belegen (z. B. TNFα, IL-8) [83]. Positiv zu erwähnen ist, dass mehrere Studien belegen, dass in den CytoSorb-Studiengruppen das proinflammatorische Zytokin IL-10 länger nachweisbar ist [70,79]. Außerdem konnte in mehreren Studien die Entfernung von Thrombozytenaggregationshemmern nachgewiesen und somit postoperative Blutungskomplikationen verhindert werden [128,149]. Bei dem Katecholaminbedarf wird einerseits von einem geringeren Katecholaminbedarf intra- als auch postoperativ berichtet [109,113], andererseits wird ein teils höherer Bedarf postoperativ bestätigt [77]. Auswirkung hat dies auch jeweils auf den Transfusionsbedarf [115]. Unterschiedliche Ergebnisse gibt es auch im Falle der Entfernung des Procalcitonins [9,86]. Ein signifikanter Unterschied des C-reaktiven Proteins bei Verwendung des Adsorbers kann postoperativ nicht nachgewiesen werden [79,81,87]. Grundsätzlich wurde bei Verwendung des CytoSorb-Adsorbers keine Differenz in der Mortalität [64,144], bzw. vereinzelt sogar erhöhtes Risiko für höhere Mortalitätsraten nachgewiesen [70].

Eine grundlegende intraoperative hämodynamische Stabilisierung durch den Adsorber konnte in mehreren Fällen nachgewiesen werden [118,119,123]. Bei Endokarditis scheint eine CytoSorb-Behandlung allgemein positive Auswirkungen zu verzeichnen [118,134].

Der CytoSorb-Adsorber stellt eine vielversprechende Lösung dar, die bei Bedarf in einer EKZ zum Einsatz kommen kann. Durch die

nachgewiesene Reduktion verschiedener Zytokine, den vergleichsweise prolongierten Nachweis von IL-10 und einem geringerem Katecholaminbedarf, scheint er für Patienten eine valide Therapie darzustellen. Durch die schnelle Bereitstellung und kurze sowie einfache Vorbereitungszeit ist das Device im Alltag und in Notfallsituationen hervorragend anwendbar. Eine Übertherapie durch CytoSorb ist ausgeschlossen, eine Langzeittherapie für den Patienten bei Bedarf möglich [35]. Die hämodynamische Stabilisierung überzeugt besonders in Fällen von Sepsis und infektiöser Endokarditis [81,143]. Die Studienlage zur Verwendung des Adsorbers bei LVAD-Implantationen ist zum aktuellen Zeitpunkt sehr unsicher, sodass möglicherweise darauf verzichtet werden sollte [75,103].

Jafron

Die HA-Serie von Jafron, ebenfalls ein Mittelmoleküladsorber, soll bei der Entfernung von Drogen, Giften, Bilirubin, Gallensäure und Arzneimitteln helfen. Indiziert ist er somit beispielsweise bei einem Zytokinsturm, einer Sepsis, Hyperinflammation, akutem Nierenversagen und der Rhabdomyolyse. Mit fast 50 Minuten Vorbereitungszeit, in welcher der Adsorber mit verschiedenen heparinisierten und nicht-heparinisierten NaCl-Lösungen durchspült werden muss, ist er nicht für Notfälle und dringliche Eingriffe geeignet. Wird dieser Spülprozess nicht ordnungsgemäß durchgeführt, kann dies zu Hämolyse und Gerinnungskomplikationen führen [46]. Durch die empfohlene Einsatzzeit von 2 – 2,5 Stunden kann es zu Adsorber-Wechseln noch an EKZ kommen. Es sollten maximal ein bis zwei Adsorber pro Tag verwendet werden, so kann bei extrem langen Bypasszeiten möglicherweise nicht dauerhaft ein Adsorber eingesetzt werden. Der Jafron-Adsorber scheint gewisse Zytokine (z. B. IL-6) intraoperativ und im postoperativen Verlauf nachhaltig zu reduzieren [85,107,108]. Jedoch wurde auch eine signifikante Reduktion von nützlichem IL-10 festgestellt [85]. Eine Studie bestätigt einen geringeren Bedarf an Vasopressoren durch den Adsorber im postoperativen Verlauf [157]. Der Einsatz hatte keinen Einfluss auf die Mortalität [100]. Die Studienlage über die Verwendung der Jafron-Adsorber, und speziell den HA380 während der EKZ ist noch gering.

Zusammenfassend verzeichnet der Jafron-Adsorber ebenfalls äußerst aussichtsreiche Ergebnisse in Bezug auf die Entfernung von Zytokinen. Die lange und recht komplexe Vorbereitung stellt eine technische Hürde dar. Die vergleichsweise kurze Einsatzzeit von 2,5 h [38] sprechen gegen einen Einsatz des Jafron-Adsorbers bei möglicherweise sehr langen EKZ-Zeiten.

Oxiris

Der Oxiris von Baxter HealthCare ist ein Hämofilter mit AN69-Membran, welcher jedoch ebenfalls wie ein Hämoadsorber angewendet werden kann. Er soll bei der Entfernung von Entzündungsmediatoren, Zytokinen, Endotoxinen und urämischen Toxinen sowie bei Covid-19, Sepsis und Multiorganversagen Anwendung finden. Die Vorbereitung ist ebenfalls sehr einfach, dabei wird lediglich heparinisierte Priminglösung benötigt und der Filter gespült. Die empfohlene Verwendungszeit pro Filter beträgt 24 Stunden. Nach 72 Stunden muss das Set spätestens gewechselt werden, aufgrund möglicher Rissbildung im Material. Über die Anzahl der maximal nacheinander zu verwendenden Sets macht der Hersteller leider keine Angaben [44]. Das Set darf nur in Kombination mit der Platt-

form Prismaflex verwendet werden. Neben den laufenden Kosten der Einmalkartuschen muss das Krankenhaus/der Anwender anfangs noch in die Plattform investieren. Durch die Verwendung des Adsorbers konnte keine Reduzierung von Zytokinen (IL-6, IL-10, IL-8, TNFα) intraoperativ nachgewiesen werden [76]. Lediglich in einer Studie wurde eine signifikante Reduktion von TNFα nachgewiesen [89]. Eine Verringerung des Gesamtkatecholaminbedarfs und der Mortalität wurden nicht bestätigt [76]. Grundsätzlich behandelt die Studie von Abou-Arab et al. den Oxiris-Hämofilter, diese stellt in keinem Betrachtungspunkt eine positive Wirkung auf die Studienpopulation fest [76]. Die Studienlage zur Verwendung des Oxiris Hämofilters während der EKZ ist aktuell unzureichend.

Der Oxiris Hämofilter verspricht einen großen Anwendungsbereich. In Kombination mit einer simplen und kurzen Vorbereitung sowie einer langen Einsatzzeit pro Filter scheint dies eine optimale Lösung postoperativ zu sein. Einschränkend ist die Notwendigkeit einer separaten Device-Plattform für die Verwendung an der EKZ. Die aktuell sehr geringe Studienlage bringt keine exquisiten Anwendungsbereiche oder Ergebnisse im Vergleich zu den anderen Adsorbern hervor. Zum erstmaligen Gebrauch bzw. zum Testen, ob Adsorber in einer Klinik Anwendung finden sollen, mag dieser Filter, aufgrund der zusätzlichen Device-Plattform, bedingt geeignet sein.

BIOSKY

Der BIOSKY Hämoadsorber soll mittel- und großmolekulare Bestandteile sowie proteingebundene Toxine aus dem Blut entfernen. Hierzu zählen Zytokine, Leptin, Homocystein, außerdem indiziert sind terminale Niereninsuffizienzen und Urämien. Die Vorbereitung gestaltet sich als sehr aufwändig. Benötigt werden Glukose, heparinisierte Kochsalzlösung in verschiedenen Konzentrationen und nicht-heparinisierte Kochsalzlösung. Eine Verwendung in Notfällen und dringlichen Situationen ist somit ungeeignet. Der Adsorber darf maximal mit 250 ml/min durchflossen werden, was gewisse Einsatzarten an der EKZ limitiert. Ein Adsorber darf für maximal 120 – 150 Minuten eingesetzt werden, maximal drei Adsorber pro Tag. Auch muss intraoperativ das Device, aufgrund der vergleichsweise geringen Verwendungszeit, möglicherweise (mehrmals) gewechselt werden, was bei der langen Vorbereitungszeit unpraktikabel ist. Daher ist eine kombinierte intra- und postoperative Verwendung eher ausgeschlossen. Zu dem BIOSKY-Adsorber ist keine klinische Studie oder Review gefunden worden. Somit kann der Adsorber nicht adäquat mit den anderen Absorbern verglichen werden. Es sind auch keine aktuell laufende oder geplante Studie in Clinicaltrials.gov gefunden worden.

Der BIOSKY Adsorber verspricht zusätzlich eine Entfernung proteingebundener Toxine. Auch bei Urämie soll er anwendbar sein. Durch die fehlende Studienlage, die aufwändige und zeitintensive Vorbereitung, sowie die vergleichsweise geringe Einsatzzeit ist dieses Produkt zum aktuellen Zeitpunkt auf dem europäischen Markt nicht wettbewerbsfähig.

Einzelbetrachtung der patientenrelevanten Daten der ausgewählten Studien

Entfernung von Zytokinen

Der Oxiris Hämofilter konnte bei langen EKZ-Einsätzen keine signifikante Zytokin-Reduktion nachweisen [76].

Mehrere Studien konnten bei langen EKZ-Einsätzen unter Verwendung von CytoSorb bei Klappenoperationen, ACVB und kombinierten Eingriffen keinen signifikanten Unterschied zwischen Studiengruppe und Kontrollgruppe nachweisen [70,77,79,86,95]. Dies konnte Deppe et al. bei einer groß angelegten Studie von 300 Patienten mit einem signifikanten IL-6-Rückgang widerlegen. Es wurden 100 Pat. mit CytoSorb, 200 Pat. ohne Device (100 mit EKZ und 100 Off-pump) eingeschlossen [146].

Auch Born et al. zeigten bei Aortenbogeneingriffen mit hypothermen Herz-Kreislauf-Stillstand unter Einsatz des CytoSorb eine signifikante Senkung des IL-6 [9].

He et al. konnten ebenfalls signifikant geringere Level an IL-6 in der Jafron-HA380-Studiengruppe feststellen [85]. Wang et al. konnten beim gleichen Adsorber, im EKZ Einsatz bei Typ-A-Dissektion, zwar einen postoperativ höheren IL-6-Wert verzeichnen, der aber in der Studiengruppe signifikant niedriger ausfiel [107]. Yang et al. konnten in der Jafron-HA380-Gruppe ein relativ geringeres IL-6-Level postoperativ nachweisen [108]. Pace Napoleone et al. berichteten von einer HTX nach Fontan mit einem Jafron HA380-Adsorber in der EKZ und konnten IL-6 und CRP auf ein Minimum reduzieren [135].

Sowohl in der CytoSorb- wie auch in der Jafron-HA330-Adsorbergruppe kam es im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 1 h Bypass zu einem Anstieg des IL-6 mit kontinuierlichem Abfall über die Bypasszeit bis 24 Stunden postoperativ. In der Kontrollgruppe gibt es diesen Anstieg bis zwei Stunden postoperativ, mit kontinuierlichem geringen Abfall, jedoch nicht auf das niedrige Niveau der Adsorber-Gruppen [100]. Diab et al. konnten dieses Phänomen des signifikant geringeren IL-6 in der CytoSorb-Gruppe postoperativ bei infektiöser Endokarditis ebenfalls nachweisen [81].

Kuanyshbek et al. (n=36) verzeichneten in einem Vergleich zwischen Jafron HA330, CytoSorb und einer Kontrollgruppe bei infektiöser Endokarditis keine Unterschiede [101]. Saller et al. konnten leicht höhere IL-6-Werte am ersten postoperativen Tag nachweisen [104]. Allerdings konnten Träger et al. zeigen, dass der Anstieg des Zytokinlevels, sowohl IL-6 wie auch IL-8, intraoperativ mit einem Peak unmittelbar postoperativ, mit dem CytoSorb-Adsorber bei infektiöser Endokarditis stärker sinkt [143].

Weder der Jafron HA330, noch der CytoSorb konnten dem IL-6-Anstieg während der LVAD-Implantation entgegenwirken [75,103].

Es wurde kein signifikanter Unterschied des IL-10 beobachtet, weder beim Oxiris noch beim CytoSorb [70,81]. Hohn et al. konnten eine signifikante Reduktion in der CytoSorb-Gruppe beobachten [86]. Bei Kuanyshbek et al. waren die IL-10-Werte in den Adsorber-Gruppen (Jafron und CytoSorb) signifikant geringer präoperativ, sowie 2 h, 6 h und 72 h postoperativ [101]. Bernardi et al. beschreiben beim IL-10-Level Veränderung nach 24 und 48 Stunden postoperativ, die aber in der CytoSorb-Studiengruppe geringer ausfällt bzw. länger nachweisbar war [79]. He et al. konnten dagegen einen signifikant geringere Level an IL-10 in der Jafron-HA380-Studiengruppe feststellen [85].

Insgesamt zeigte es sich bei der IL-1-Entfernung, dass die Datenlage noch uneiniger ist als bei IL-6, IL-8 und IL-10. Während Diab et al. einen signifikant geringeren IL-1β- und sogar IL-18-Wert in der CytoSorb-Gruppe bei infektiöser Endokarditis sah [81], konnten Heymann et al. dies für IL-1 nicht nachweisen [70]. Bei der

LVAD-Implantation stieg das IL-1α, IL-8 und TNFα stark an, was wir bereits beim IL-6 sahen und weder durch den Einsatz des Jafron HA330, noch des CytoSorb gedämpft werden konnte [103].

Es konnten signifikant geringere IL-8-Serumwerte in der Cyto-Sorb-Gruppe [83,86], in der Jafron-HA380-Studiengruppe [85] sowie beim Oxiris-Filter nachgewiesen werden [89]. Jabayeva et al. verzeichneten ebenfalls IL-8-Abfälle in den Adsorber-Gruppen, die in der Jafron-Gruppe jedoch geringer ausfielen als in der CytoSorb-Gruppe [100]. Yang et al. verzeichneten ein geringeres IL-8-Level am ersten postoperativen Tag in der Studiengruppe bei Klappenoperationen unter Verwendung des Jafron HA380 Adsorbers [108]. Heymann et al. widersprechen diesen Aussagen. Sie konnten bei der Verwendung eines CytoSorb-Adsorbers keine Verringerung des IL-8-Levels in der Studiengruppe in den ersten 24 Stunden feststellen [70]. Dies wurde in der Studie von Kuanyshbek für die Jafron- und CytoSorb-Adsorber bestätigt [101].

Durch die Senkung von Tumornekrosefaktorα (TNFα) als multifunktionalen Signalstoff kann die Ausschüttung weiterer Zytokine ebenfalls verringert werden. Hier zeigte aber weder der Oxiris-Filter [76], noch der Jafron HA330-Adsorber [101,108] und auch in mehreren Studien beim EKZ-Einsatz des CytoSorb-Adsorber [70,77,79,81,101] signifikante Reduktionen von TNFα.

Garau et al. konnten allerdings in der CytoSorb-Hämoadsorbergruppe am Ende der EKZ sowie 6 h postoperativ signifikant geringere Level an TNFα messen [83].

Einzig Pérez-Fernández et al. konnten bei der Verwendung des Oxiris-Filters an der EKZ eine signifikante Reduktion des TNFα in der Studiengruppe beobachten [89].

Einfluss auf Enzyme

Yang et al. konnten keinen signifikanten Einfluss des Jafron HA380-Adsorbers bei Herzklappenoperationen auf das CK-MB (Creatinkinase „Muscle-brain type“) nachweisen [108]. Ebenso konnten Pérez Fernandez et al. keinen Einfluss des Oxiris-Adsorbers auf das Troponin I sehen [89].

Thrombozytenaggregationshemmer

Hassan et al. untersuchten Patienten bei Notfallherzoperationen, die unter Ticagrelor- oder Rivaroxaban-Therapie standen und mit einen CytoSorb-Adsorber an der EKZ versorgt wurden. Die Studiengruppe hatte dabei eine signifikante Reduktion der Re-Thorakotomien, an Bluttransfusionsbedarf sowie an Intensiv- und Krankhausaufenthalt zu verzeichnen [98]. Sie konnten auch zeigen, dass bei Patienten mit Typ-A-Dissektionen unter Rivaroxaban/Ticagrelor-Therapie in der Hämoadsorptions-Gruppe signifikant geringer Thrombozytentransfusionen erfolgten [99]. In einer weiteren Studie konnte die Vermutung, dass Ticagrelor durch den Einsatz eines Adsorber entfernt wird, bestätigt werden. Bei elf Patienten konnte der Ticagrelorspiegel signifikant um 67 % postoperativ verringert werden [149].

In einer Studie von Schmoeckel et al. wird berichtet, dass die intraoperative Verwendung eines Hämoadsorbers zu geringeren intraoperativen Blutungskomplikationen führt, selbst wenn die blutungsfördernden Medikamente nicht vollständig eliminiert wurden [161].

Matejic-Spasic schreibt über den CytoSorb-Adsorber, dass seine Verwendung mit einer Reduzierung der Re-Thorakotomien-Rate,

kürzeren Operationszeiten, geringeren Transfusionsvolumina so-wie Thorax-Drainage-Volumina und Krankenhausaufenthaltsdauer einhergeht. Dies bringt er in Zusammenhang mit der Entfernung von Ticagrelor durch den Adsorber-Einsatz an der EKZ [71].

Schultz berichtet in einem Case-Report von seiner Vermutung, dass der Einsatz eines CytoSorb-Hämoadsorber im EKZ-Kreislauf Rivaroxaban effektiv reduziert. Bei einer Patientin unter Rivaroxaban-Langzeitbehandlung mit Mitralklappen-Ersatz konnte weder im intranoch im postoperativen Verlauf eine übermäßige hämorrhagische Neigung festgestellt werden [138].

Buonocore et al. schreiben von einem Patienten mit Vorhofflimmern, der unter Apixaban-Therapie (24 h präop. abgesetzt) aufgrund einer Aortenklappenendokarditis operiert werden muss. In 288 min EKZ-Zeit mit CytoSorb-Adsorber konnte das Apixaban-Level signifikant gesenkt werden [111].

Frering et al. transplantierten ein Herz unter Apixaban-Therapie. An der EKZ wurde ein CytoSorb-Adsorber eingesetzt. Das Apixaban-Level, welches mittels des Anti-Faktor-Xa-Aktivität-Tests kontrolliert wurde, sank von Level 330 ng/ml auf 57 ng/ml nach EKZ [117].

In mehreren Fall-Berichten wurde über eine signifikante Reduktion des Apixaban-Spiegels berichtet [130,131,151].

Hassan et al. berichteten über Notfallherzoperationen unter Apixaban-Therapie. In der Studiengruppe (CytoSorb) waren die postoperativen Drainageverluste signifikant geringer, obwohl in der Kontrollgruppe vermehrt Desmopressin verabreicht wurde [150].

Holmén et al. verzeichneten einen signifikant geringeren Bedarf für die EK-Transfusion im EKZ-Einsatz bei infektiöser Endokarditis in der CytoSorb-Gruppe [87].

Koster et al. berichteten über einen Patienten zur Herztransplantation. Aufgrund einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) wird der Patient präoperativ mit Argatroban behandelt und nach Standardprotokoll heparinisiert. Es wurde ein Argatrobanspiegel von 0,60 μg/ml festgestellt bei unzureichender Activated Clotting Time (ACT) von 223 s und mikrovaskulären Blutungen. Nach Einsatz eines CytoSorb-Adsorber in die EKZ konnte die Argatroban-Konzentration auf 0,04 μg/ml gesenkt werden. Die Daten lassen vermuten, dass der Adsorber ein wirksames Instrument für die schnelle extrakorporale Entfernung therapeutischer Konzentrationen von Argatroban ist [122].

Einfluss auf Katecholamine

Saller et al. konnten eine signifikante Senkung des Norepinephrin-Bedarfs in der Studiengruppe (CytoSorb) an 336 Patienten mit EKZ bei Aorten-Operationen mit hypothermen Kreislaufstillstand feststellen [104].

Mehrere Case-Reports beschreiben geringeren Norepinephrin-Bedarf bei der Anwendung von Absorbern in der EKZ [109,113, 124,125].

Andere Case-Reports und Studien berichten sogar, dass bei infektiöser Endokarditis mit CytoSorb während der EKZ der intraoperative Katecholaminbedarf steigt, aber postoperativ schnell gesenkt werden konnte [110].

In einer Studie von Hohn et al., mit 38 Patienten, wurde ein signifikant kürzerer Bedarf an Dobutamin bis zum zweiten postoperativen Tag der Adsorbergruppe (CytoSorb) verzeichnet [86]. Manohar et al. sahen eine signifikante Reduzierung des Vasoaktiv-inotropen

Scores (VIS) der Studiengruppe (CytoSorb) [102]. Nemeth et al. untersuchten den CytoSorb-Einsatz bei Herztransplantationen und konnte einen signifikant niedrigeren VIS in der Studiengruppe nachweisen [88]. Dies konnten Sliskovic et al. bei 81 HTX-Patienten nicht bestätigen [106].

In der Meta-Analyse von Becker et al. zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Norepinephrin-Menge zwischen Studiengruppe (CytoSorb) und Kontrollgruppe [64]. Bernardi et al. konnten keine Unterschiede im Bedarf an Katecholaminen beim Adsorbereinsatz bei elektiven Operationen unter Einsatz der EKZ feststellen [79].

Die Dauer des Noradrenalin-Bedarfs in der Herz-/Lungen-Transplantatchirurgie (n = 22) mit EKZ war in der Studiengruppe (CytoSorb) kürzer [145]. Deppe et al. verzeichneten in ihrer Pilotstudie, dass die Patienten in der Studiengruppe (CytoSorb, ACVB) eine kürzere, nicht signifikante Katecholamindosis benötigen würden [146].

Freiburger et al. beziehen sich auf eine Studie von Pausch et al. (n = 40), die besagt, dass der Einsatz des CytoSorb-Adsorbers bei LVAD-Implantationen nicht mit einer reduzierten benötigten Vasopressorendosis oder Laktat-Clearance einhergeht [66,170].

Haidari et al. berichten, das für die intraoperative Nutzung eines CytoSorb-Adsorbers bei infektiöser Endokarditis sich postoperativ signifikant geringerer Vasopressoren- und Inotropikabedarf (insgesamt n = 130) zeigte [148].

Hawchar et al. bezogen sich auf Mehta et al. und konnten keinen geringeren Vasopressoren-Bedarf in der Studiengruppe (CytoSorb) aufzeigen. 24 h postoperativ gab es in der Hämoadsorptions-Gruppe allerdings einen signifikant geringeren Bedarf an Vasopressoren [68,171]. Spatola et al. beziehen sich ebenfalls auf Mehta et al. Die Hämoadsorptionsgruppe verzeichnet auch geringere IL-6- und Procalcitonin-Werte. Es wird eine bessere Organfunktion und schnellere Genesung festgestellt, die sich äußerten in einem geringerem Katecholaminbedarf, weniger maschinelle Beatmung und kürzeren ICU-Aufenthalten [73,171].

Holmén et al. und Kühne et al. sahen bei der Behandlung infektiöser Endokarditis-Operationen einen niedrigeren, aber nicht signifikanten Unterschied in der Studiengruppe mit Adsorber [87,142]. Nemeth et al. konnten bei Herztransplantationen (n = 84), unter Verwendung des CytoSorb-Adsorbers intraoperativ keinen unterschiedlichen Noradrenalin-Bedarf feststellen [158]. Die Gesamtdosis an Norepinephrin war zwischen der Studiengruppe (Oxiris) und der Kontrollgruppe vergleichbar (Abou-Arab et al., 2025). Garau et al. stellten eine signifikante Erhöhung des CI in der Studiengruppe (CytoSorb) fest. [83].

Die Studiengruppe (Jafron HA380) hatte einen geringeren Vasopressorenbedarf im Verlauf und war auf kürzere maschinelle Beatmungszeiten angewiesen. Somit kann man schlussfolgern (in Kombination mit dem Fakt, dass der Jafron-Adsorber signifikant die IL-6-Level reduziert hat), dass die Jafron HA380-Hämoperfusionskartusche effektiv SIRS reduzieren und das postoperative Outcome des Patienten verbessern kann [36,85].

Einfluss auf Biomarker

Bezogen auf das Procalcitonin (PCT) hatte der Einsatz des Cyto-Sorb-Adsorber in der EKZ keinen Einfluss [70,81,83]. Bei infektiöser Endokarditis hatte die intraoperative Hämoadsorptionsgruppe eine schnellere postoperative Normalisierung des PCT als die Kontrollgruppe ohne Intervention [96,142,158].

Nemeth et al. widersprechen der Aussage und konnten ein signifikant geringeres PCT-Level in der Interventionsgruppe sehen [88]. Auch Pace Napoleone et al. konnten intraoperativ das PCT reduzieren, was aber postoperativ wieder anstieg [135].

Die Verwendung des CytoSorb-Adsorbers hatte keinen Einfluss auf das C-reaktive Protein (CRP) [9,70,79,81,86,86 – 88,158].

Demgegenüber konnten Kuanyshbek et al. in den Adsorber-Gruppen (Jafron, CytoSorb) signifikant geringere CRP-Werte gegenüber der Kontrollgruppe nachweisen [101]. Auch Wang et al. konnten bei Typ-A-Dissektion und unter Einsatz des Jafron HA380-Adsorbers direkt postoperativ signifikant geringere CRP-Werte nachweisen [107].

Gong et al. beziehen sich in ihrer Studie auf Kalisnik et al. und erwähnen, dass der Hämoadsorber (CytoSorb) einen signifikanten Beitrag zur Reduzierung der postoperativen Sepsis und der damit verbundenen Mortalität geleistet hat. Außerdem wurde in der Studie festgestellt, dass die CytoSorb-Behandlung zu einem niedrigeren CRP-Wert 24 Stunden postoperativ geführt hat [67,172].

Durch den CytoSorb-Einsatz an der EKZ konnte eine signifikante Reduktion der Komplementfaktoren C3a und C5a festgestellt werden [84].

Einfluss auf die Leukozyten

Born et al. konnten postoperativ sowohl in der Studiengruppe als auch in der Kontrollgruppe eine Leukozytose nachweisen. Allerdings zeigten Patienten der Studiengruppe einen schnellen Abfall der Leukozyten, wohingegen die Kontrollgruppe in der Leukozytose verweilt [9].

Gong et al. erwähnen aus der Studie von Kalisnik et al. eine geringere Leukozytenzahl am 2. Tag postoperativ und einen geringeren Bedarf an Bluttransfusionen im postoperativen Verlauf [67,172].

Zhigalov et al. verzeichneten einen signifikanten Anstieg der Leukozytenzahl während der LVAD-Implantation, wo auch die Interventionsgruppe nichts entgegen setzen konnte [75].

Mortalität

Der Endpunkt „Tod“ ist der relevanteste und muss daher am genausten betrachtet werden. Hierzu wurden mehrere Studien zusammengefasst, die keinen signifikanten Unterschied in der Behandlung mit und ohne Absorber finden konnten [64,76,88,144].

Auch bei der Implantation von LVAD, wie auch bei 22 Herztransplantationen, konnten keine signifikanten Unterschiede in der Mortalität zwischen Hämoadsorber-(CytoSorb) und Kontrollgruppe nachgewiesen werden [66,145].

Dutta et al. zeigten in einer Meta-Analyse über infektiöse Endokarditis eine 42 % geringere Sterblichkeit bei CytoSorb, die aber keine Signifikanz aufwies [65].

Die Hämoadsorptionsgruppe (CytoSorb-Adsorber) zeigt eine statistisch signifikant niedrigere Mortalität für die Sepsis-bezogene Mortalität [96,97,148].

Jabayeva et al. konnten sowohl beim CytoSorb- wie auch beim Jafron HA330-Adsorber keine Unterschiede in der Mortalität sehen (Jabayeva et al., 2024).

Die Studiengruppe mit Adsorber von CytoSorb verzeichnete eine 26 %, nicht signifikante, höhere Krankenhausmortalität bei LVAD-Implantation [75].

Heymann et al. assoziierten den Einsatz des CytoSorb-Adsorber bei kritisch kranken Patienten mit einer höheren Mortalität. Allerdings wiesen sie auf erhebliche Unsicherheit in den Daten der Meta-Analyse, sowie einiger Interessenkonflikte hin und empfehlen das Device gezielter einzusetzen und weitere unabhängige Daten zu generieren [69,70].

Manohar et al. konnten in der Studiengruppe (CytoSorb) eine signifikant geringere Mortalität nachweisen [102].

Limitation

Es bestanden keine Limitationen in den Zugriffsrechten der einzelnen Datenbanken.

Schlussfolgerung

Hämoadsorptionsverfahren haben besonders in den letzten zehn Jahren einen technologischen Fortschritt erlebt. Die vier vorgestellten Adsorber sind valide Verfahren, die während des kardiopulmonalen Bypasses in europäischen herzchirurgischen Abteilungen Anwendung finden können. Die Studienlage ist durchwachsen, wünschenswert wären weitaus mehr klinische Studien, insbesondere mit deutlich größeren Studienpopulationen. Auch mehr Vergleiche zur Verwendung zwischen verschiedenen Zeitpunkten (intra- und/oder postoperativ) oder zwischen verschiedenen Patienten-BMI-Gruppen wären klinische Studien wert. Insbesondere die Verwendung von den Devices bei der Implantation von LVAD sollte endgültig und valide geklärt werden. Selbstverständlich lassen sich Hämoadsorber nicht nur in Kombination mit der extrakorporalen Zirkulation an der Herz-Lungen-Maschine, sondern mit weitaus mehr Verfahren anwenden. In der kardiochirurgischen Intensivmedizin ist dabei beispielsweise die Anwendung in Kombination mit ECMO noch relevant. Hierzu gibt es ebenfalls eine Vielzahl an Studien [173 – 175], durch die sich neue Forschungsfragen und andere Themenschwerpunkte ergeben. Hämoadsorber werden auch auf der Intensivstation als Therapie bei einer Vielzahl von Krankheiten angewendet (Covid-19, in Kombination mit CRRT bei Nierenschädigung, verschiedene Infektionen, nach Verbrennungen, bei Transplantationen etc. [176 – 179]). Weiteres Forschungspotential zeigt sich in der Verwendung der Adsorber bei Kindern. Eigentlich wird der Einsatz bei allen Adsorbern nur für Erwachsene empfohlen, dennoch gibt es Case Reports über die erfolgreiche Implementation in die EKZ bei Kindern [135,141]. Bezogen auf die Fragestellung des Einsatzes eines Absorbers während der EKZ konnte gezeigt werden, wo die Pro- und Contrapunkte bei den einzelnen Devices liegen. Weiterführende Studien differenzierter Art wären hilfreich, um die Empfehlungen weiter zu validieren.

Interessenkonflikte

Es bestehen keine konkurrierenden Interessen oder externe Finanzierungen.

Danksagung

Herzliches Dankeschön an PD. Dr. Frank Münch ECCP und Prof. Dr. Sven Maier ECCP, nicht nur für die exzellente fachlich und zeitlich umfassende Betreuung, sondern auch für den ausführlichen Einblick in das für mich bisher weitgehend unbekannte Gebiet des wissenschaftlichen Arbeitens sowie die Bereitstellung des

Themas. Bei Hr. Zsifkovits und Hr. Fuchs von der MEDOVIS Healthcare GmbH in Frauental, Österreich, möchte ich mich für die vielseitige und zügige Informationsbereitstellung zu ihren Produkten bedanken. Natürlich möchte ich mich auch bei meinem Freund für die mentale Unterstützung und das Korrekturlesen der Bachelorthesis bedanken.

Literatur

Supplement zum Beitrag (PDF)