Statistik Teil 19: Analysepopulationen

Korrepondenz

Auf den Punkt gebracht

Pro:

• Die Intention-To-Treat(ITT)-Population ist der Goldstandard für randomisierte Studien, in denen die Überlegenheit einer Therapie gezeigt werden soll. Die Ergebnisse der ITT-Analyse lassen sich meist sehr gut auf die reale Welt übertragen.
• Die Analyse Per-Protokoll(PP)-Population liefert Hinweise darauf, was eine Therapie unter idealen Bedingungen leisten kann. Die PP-Analyse dient als Sensitivitätsanalyse für die ITT-Analyse und ist bei Äquivalenz- oder Nicht-Unterlegenheitsstudien meist die primäre Analyse.
• Die Completer-Population ist eine pragmatisch orientierte Auswahl, die Hinweise dafür liefert, welches Potential eine Therapie bei dauerhafter Teilnahme hat.
• Mit der As-Treated(AT)-Population kann untersucht werden, was bei der tatsächlich angewendeten Therapie passiert.
• Die Safety-Population wird nach dem AT-Prinzip ausgewertet und bildet die Basis für die Untersuchung von Nebenwirkungen, Laborwerten und Vitalparametern.

Contra:

• Die ITT-Analyse kann bei Äquivalenz- oder Nicht-Unterlegenheitsstudien zu verzerrten Ergebnissen führen.
• Bei PP-, Completer- und AT-Analyse besteht ein hohes Risiko für eine Verzerrung, da die Vorteile der Randomisierung nicht mehr gegeben sind.

Einführung

In kaum einer Studie läuft alles nach Plan. Es gibt die unterschiedlichsten Ereignisse, die im Verlauf einer Studie auftreten können. Dazu zählen beispielsweise mehr oder weniger starke beabsichtigte oder unbeabsichtigte Abweichungen vom Studienprotokoll [1,2] oder fehlende Werte, die wiederum verschiedenste Ursachen haben können [3]. Entsprechend muss bei der statistischen Analyse der Studie entschieden werden, wie mit solchen Ereignissen umgegangen wird. Dies muss bereits bei der Planung der Studie festgelegt werden. Die Analysepopulationen beschreiben, welche Teilnehmenden einer Studie in die statistische Auswertung einbezogen werden und nach welchem Prinzip dies geschieht. In diesem Tutorial stellen wir verschiedene Arten von Analysepopulationen vor und veranschaulichen die zugehörigen Analysen anhand realer Daten.

Intention-To-Treat(ITT)-Population

Bei einer ITT-Analyse werden alle Personen, die erfolgreich randomisiert wurden, in die Auswertung einbezogen, unabhängig davon, was nach der Randomisierung passiert [4,5]. Das bedeutet insbesondere, dass alle Patient:innen in ihren ursprünglichen Gruppen bleiben, selbst wenn ein im Studienprotokoll nicht vorgesehener Gruppenwechsel im Verlauf der Studie erfolgt. Dies spiegelt die Realität wider, in der beispielsweise Medikamente nicht verschreibungsgemäß eingenommen werden oder Therapien gewechselt oder sogar abgebrochen werden. Dadurch bleiben die für die Validität der Studienergebnisse zentralen Vorteile der Randomisierung erhalten: (i) bekannte und unbekannte Einflussgrößen werden gleichmäßig auf die Gruppen verteilt, (ii) es gibt keine Selektionseffekte, (iii) die p-Werte und Konfidenzintervalle sind formal gültig und (iv) Unterschiede im Ergebnis können den Gruppen kausal zugeschrieben werden. Da die Daten der ITT-Population selten vollständig sind, erfordert die ITT-Analyse nahezu immer den Einsatz statistischer Verfahren zur Behandlung fehlender Werte [3].

Die konservative ITT-Auswertung, bei der die berechneten Effekte oft geringer ausfallen als biologisch möglich, ermöglicht eine gute Übertragung der Ergebnisse auf die Praxis. Die ITT-Analyse gilt bei randomisierten Studien, in denen die Überlegenheit einer Therapie gezeigt werden soll, daher als Goldstandard und wird auch von Zulassungsbehörden sowie für Behandlungsleitlinien gefordert. Bei Äquivalenz- oder Nicht-Unterlegenheitsstudien kann die ITT-Analyse jedoch zu verzerrten Ergebnissen führen, da die berechneten Unterschiede zwischen Gruppen kleiner ausfallen können [6]. In diesem Fall sollte zusätzlich eine Per-Protokoll(PP)-Analyse durchgeführt werden, gegebenenfalls auch noch weitere Analysen [7].

Oft wird die ITT-Population vor der Analyse noch etwas modifiziert, weshalb man in diesem Fall auch von einer modifizierten ITT(mITT)-Analyse spricht. Konkret bedeutet dies, dass vom strengen ITT-Prinzip abgewichen wird und Patient:innen von der Analyse ausgeschlossen werden. Dies muss immer sehr gut begründet werden. Die möglichen Gründe für einen Ausschluss müssen vorab im Studienprotokoll definiert werden. Typische Ausschlussgründe, die meistens akzeptiert werden, sind solche, bei denen eine sinnvolle Analyse objektiv nicht möglich ist. Hierzu zählen zum Beispiel: (i) es kam zu keiner einzigen Behandlung und die zugewiesene Therapie ist nicht bekannt, (ii) es liegen keinerlei Baseline- oder Wirksamkeitsdaten vor oder (iii) ein wesentliches, vor der Randomisierung objektiv messbares Einschlusskriterium wurde verletzt [5]. Außerdem darf die Anzahl der ausgeschlossenen Patient:innen nicht zu hoch sein, damit die Gültigkeit des ITT-Prinzips nicht grundsätzlich infrage gestellt wird.

Per-Protokoll(PP)-Population

Bei der PP-Analyse werden nur Patient:innen in die Analysepopulation eingeschlossen, die protokollgemäß behandelt wurden oder bei denen es zumindest keine wesentlichen Protokollverletzungen gab. Im Unterschied zur ITT-Analyse schätzt die PP-Analyse eher den biologisch möglichen Effekt unter idealen Bedingungen.

Es wird demnach eher gezeigt, was eine Therapie theoretisch leisten kann, wenn sie korrekt angewendet wird und weniger, welcher Effekt in der „realen Welt“ zu erwarten ist. Außerdem können Verzerrungen durch Ungleichgewichte bei bekannten und unbekannten Einflussgrößen sowie durch Selektionseffekte entstehen, da die Vorteile der Randomisierung nicht mehr gewährleistet sind. Die PP-Analyse wird in der Regel als Sensitivitätsanalyse parallel zur ITT-Analyse durchgeführt, um die Robustheit der Effekte zu untersuchen. Im Fall von Äquivalenz- und Nicht-Unterlegenheitsstudien ist es jedoch oft umgekehrt: Hier wird die PP-Analyse als primäre Analyse angesehen. Es ist daher nahezu immer sinnvoll, sowohl die ITT- als auch die PP-Population für die statistische Analyse heranzuziehen.

Completer-Population

Meist werden bei der Completer-Population etwas weniger strenge Einschlusskriterien als bei der PP-Population zugrunde gelegt. In diese Population werden alle Personen eingeschlossen, die die Studie bis zu einem vordefinierten Zeitpunkt bzw. bis zum Studienende vollständig durchlaufen haben. Dabei können Protokollverletzungen zugelassen werden, die nicht zwingend zum Ausschluss führen müssen. In diesem Fall handelt es sich um eine weniger restriktive, stärker pragmatisch orientierte Analyse, die Hinweise dafür liefert, wie eine Therapie bei dauerhafter Teilnahme wirkt. Da ein Studienabbruch durch die Teilnehmer:innen häufig auch mit der Studie selbst zusammenhängt, besteht bei dieser Form der Analyse ein hohes Risiko für eine Verzerrung. Der Effekt wird überschätzt, da eher die „stabileren“ und motivierteren Teilnehmer:innen übrig bleiben. Die Ergebnisse sind somit weniger repräsentativ für die „reale Welt“. Die Completer-Analyse kann zusätzlich als Sensitivitätsanalyse parallel zur ITT-Analyse durchgeführt werden [8].

As-Treated(AT)-Population

In der AT-Analyse werden alle Personen unabhängig von der ursprünglichen Zuteilung danach ausgewertet, welche Behandlung sie tatsächlich erhalten haben. Wechselt eine Patientin oder ein Patient beispielsweise von einer konservativen Therapie zu einer Operation, so erfolgt die Analyse in der Operationsgruppe. Diese Art der Analyse spiegelt somit wider, was unter der tatsächlich angewendeten Therapie real passiert und eignet sich daher auch für die Analyse von Nebenwirkungen. Sie kann auch als eine praxisnahe Betrachtungsweise bei Therapiewechseln angesehen werden. Wie bei der PP- und der Completer-Analyse besteht jedoch ein hohes Risiko für Verzerrungen, da die Vorteile der Randomisierung nicht mehr gelten [9].

Safety-Population

Es handelt sich um die Population, die für Sicherheitsanalysen verwendet wird, wie diese auch von den Zulassungsbehörden gefordert werden. Generell sollte in jeder Studie die Sicherheit der Patient:innen an erster Stelle stehen. In diesem Fall werden alle Teilnehmer:innen eingeschlossen, die mindestens eine Behandlung erhalten haben und zwar gemäß der Behandlung, die sie tatsächlich erhalten haben. Die Safety-Population ist demnach eine

Population, die nach dem AT-Prinzip ausgewertet wird. Der Fokus der Safety-Analyse liegt somit nicht auf der Untersuchung der Wirksamkeit der Therapien. Stattdessen werden die Häufigkeit und das Ausmaß von Nebenwirkungen analysiert und es werden Laborwerte und Vitalzeichen dokumentiert [10].

Praxisbeispiel

Zur Demonstration der verschiedenen Arten von Analysepopulationen betrachten wir einen Datensatz, der den Einsatz verschiedener Kardioplegieverfahren bei 1.039 Säuglingsherzoperationen unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine dokumentiert. Wir untersuchen die 30-Tage-Mortalität in Abhängigkeit vom Kardioplegieverfahren. Bei 331 Operationen wurde das Kardioplegieverfahren Custodiol (CCC) verwendet, bei 537 Operationen die pädiatrische Mikroplegie (MBC) und bei 114 Operationen konnte auf die Ischämie verzichtet und am schlagenden Herzen (BH) operiert werden. Bei weiteren 57 Operationen wollte der Operateur während der Prozedur einen Wechsel vom geplanten Verfahren CCC zu MBC. Dies bewerten wir als einen (beabsichtigten) Verstoß gegen das Protokoll. Als weiteren (unbeabsichtigten) Protokollverstoß bewerten wir es, wenn nach der Operation die Bestimmung von Magnesium, Troponin oder CK-MB nicht erfolgt ist. Dies war bei 111 der 1.039 Operationen (10,7 %) der Fall. Insgesamt kam es somit zu 164 Protokollverstößen. Bei der ITT-Population zählen wir die 57 Operationen mit einem Wechsel des Kardioplegieverfahrens zur ursprünglich geplanten CCC-Gruppe. Im Fall der PP-Population werden die 164 Operationen mit einem Protokollverstoß nicht berücksichtigt. Für die Completer-Analyse lassen wir die 57 Operationen mit einem Wechsel unberücksichtigt. Bei der AT-/Safety-Population werden die 57 Operationen mit einem Wechsel des Kardioplegieverfahrens zur MBC-Gruppe hinzugefügt. Damit ergeben sich die in Tabelle 1 dargestellten Populationen.

Für jede Population führen wir eine logistische Regressionsanalyse durch [11]. Die geschätzten Wahrscheinlichkeiten für die 30-Tage-Mortalität inklusive der zugehörigen 95%-Konfidenzintervalle sind in Abb.1 dargestellt. Bei keiner der Analysen ergibt sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Deutlich erkennbar ist jedoch, dass sich die Populationen auf die geschätzten Wahrscheinlichkeiten und insbesondere auch die Längen der Konfidenzintervalle auswirken.

Zusammenfassung

Die Analysepopulationen legen fest, wer in die Auswertung einer klinischen Studie einbezogen wird und nach welchem Prinzip die Zuordnung erfolgt. Sie sind somit von zentraler Bedeutung für die Interpretation von Wirksamkeit und Sicherheit. Alle Analysepopulationen und ihre Kriterien müssen vorab im Studienprotokoll klar definiert werden. Die Ergebnisse müssen transparent berichtet werden, idealerweise einschließlich Sensitivitätsanalysen (z. B. ITT vs. PP), um die Robustheit und mögliche Verzerrungen der Effektschätzungen beurteilen zu können. Die ITT Population umfasst alle oder nahezu alle randomisierten Patient:innen und wertet sie nach der ursprünglichen Randomisierung aus. Damit erhält sie die Vorteile der Randomisierung und liefert eine realitätsnahe, eher konservative Effektschätzung. Die PP Population beschränkt sich auf Patient:innen mit (weitgehend) protokoll-

gerechtem Verlauf. Sie bildet eher den idealen biologischen Effekt ab, ist aber anfälliger für eine Verzerrung durch selektive Ausschlüsse. AT Analysen ordnen nach der tatsächlich erhaltenen Behandlung zu, wirken praxisnah, unterlaufen jedoch die Randomisierung und erschweren damit kausale Schlussfolgerungen. Completer Analysen berücksichtigen typischerweise nur Teilnehmende, die einen definierten Zeitraum oder die Studie vollständig durchlaufen haben. Dies führt häufig zu optimistischeren Effekten, da Studienabbrüche systematisch ausgeblendet werden. Die Safety Population umfasst alle Patient:innen mit mindestens einer Behandlung und wird üblicherweise nach dem AT-Prinzip

ausgewertet. Sie ist der Standard für die Beurteilung von Nebenwirkungen und Sicherheit.

Literatur

(1) Intention-To-Treat, (2) Per-Protokoll, (3) As-Treated, (4) Custodiol, (5) pädiatrische Mikroplegie, (6) schlagendes Herzen