Korrepondenz
Grundlagen
Die Hämostase erfüllt drei zentrale Funktionen im Organismus:
Sie verhindert durch die Bildung eines stabilen Fibringerinnsels verstärkte Blutungen und damit einen erhöhten Hämoglobinverlust.
Diese Gerinnungsreaktion muss lokal begrenzt bleiben, um eine Thrombose der Gefäße zu verhindern.
Nach erfolgter Blutstillung müssen die Fibringerinnsel wieder aufgelöst werden, um eine restitutio ad integrum zu ermöglichen.
Die Hämostase besteht aus einem Zusammenspiel von vaskulären Gerinnungsfaktoren, Thrombozyten, Gefäßen und Geweben und beruht auf komplexen biochemischen Vorgängen unter Beteiligung plasmatischer Faktoren und zellulärer Blutkomponenten (v. a. Thrombozyten), s. Abb. 1.
Das sogenannte zellbasierte Modell (hier nicht gezeigt) beschreibt nach aktuellem Stand den Ablauf der Hämostase in vivo und integriert zelluläre und plasmatische Gerinnung. Somit rückt die Interaktion zwischen den Thrombozyten und dem Endothel sowie den Faktoren der plasmatischen Gerinnung ins Zentrum des Modells [1].
Dem gegenüber steht das Kaskadenmodell (Abb. 1), das vor allem zur Darstellung der Abläufe in vitro (also im Reagenzglas) bei den Globaltesten dient, die in-vivo-Situation jedoch unzureichend abbildet. Das Modell eignet sich zur Beschreibung der Testsysteme und stellt die prinzipiellen Abläufe der Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) mit den Gerinnungsfaktoren dar. Dies wird in den weiteren Erläuterungen dieser Arbeit zugrunde gelegt.
Da es sich bei der Gerinnung um lebenswichtige Prozesse handelt, wäre eine Überwachung dieser Abläufe wünschenswert. Aus diesem Grund wurden die Globalteste Thromboplastinzeit (TPZ → Quick → INR) und PTT entwickelt. Der Begriff „Globaltest“ suggeriert, dass damit die Hämostase als Ganzes überwacht werden könne. Wie in einer Arbeit von J. Koscielny et al. (2007) gezeigt wurde, können mit diesen Testen im präoperativen Umfeld jedoch nur schwere Störungen der plasmatischen Gerinnung zuverlässig nachgewiesen werden. Eine standardisierte Anamnese ist zur Erkennung leichter bis mittelschwerer Blutungsneigungen der Bestimmung von Quick und PTT überlegen. Die Möglichkeiten und Limitierungen bei der Nutzung dieser Globalteste sollen in der Publikation ebenfalls beschrieben werden.
Übrigens: Die Bezeichnung PTT gehört eigentlich zu einem veralteten Test ohne Zugabe eines Aktivators. Da dieser Test nicht mehr eingesetzt wird, werden die Bezeichnungen PTT und aPTT (aktivierte PTT) heute synonym verwendet und meinen immer die aPTT mit einem Aktivator im Testsystem (s. u.) [2].
Ziel der hämostaseologischen Laboruntersuchungen mittels PTT und Quick ist im prä-, peri- und postoperativen Umfeld
- schwere Störungen des Hämostasesystems (insbesondere einen Einzelfaktormangel) zu erkennen und
- den Verlauf bei einer ggf. notwendigen Antikoagulation zu kontrollieren.
Die PTT wurde in den 1950er-Jahren zur Diagnostik der Hämophilie A und B entwickelt. Das Reagenz, bestehend aus Kaolin und Phospholipiden, sollte im Gegensatz zum Quick-Test die Mängel an Faktor VIII bzw. IX nicht kompensieren.
Ein Grundprinzip der PTT ist die Aktivierung des Gerinnungssystems in vitro an einer Fremdoberfläche – ursprünglich mit Kaolin, später mit Ellagsäure.
Die PTT reagiert insbesondere sensibel auf:
- Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Mangel (Hämophilie A oder B)
- Inhibitoren gegen Faktor VIII und Faktor IX (Hemmkörper-Hämophilie)
- Fibrinogenmangel
- reduzierte Aktivität der Faktoren der gemeinsamen Endstrecke (Faktoren II, V, X) verminderte Aktivität der Kontaktphasenfaktoren (Faktor XII, Prä-Kallikrein, HMW-Kininogen)
Die Empfindlichkeit auf einen Einzelfaktormangel hängt vom verwendeten Reagenz und Testsystem ab. Üblicherweise führt eine Restaktivität unter 30 – 40 % zu einer Verlängerung der PTT. Eine verlängerte PTT ohne bekannte Diagnose sollte im prä-operativen Umfeld immer abgeklärt werden [3,4].
Da die Aktivität mehrerer Gerinnungsfaktoren gemeinsam gemessen wird, kann somit eine Verlängerung der Gerinnungszeit aufgrund des Mangels eines Faktors durch die erhöhte Aktivität einzelner oder mehrerer anderer Faktoren maskiert werden.
Aufbau und Messprinzip
Messprinzip
Nach Zugabe von plättchenfreiem Citratplasma erfolgt während der Inkubation (2 – 10 Min) die Aktivierung durch oberflächenaktive Substanzen (Kaolin oder Ellagsäure). Danach wird Calciumchlorid zugegeben, um die Gerinnungsreaktion zu starten. Die Zeit bis zur Bildung des ersten Fibringerinnsels wird (meist optisch) gemessen.
Referenzbereiche
- Erwachsene: abhängig vom Reagenz und vom Analysensystem (meistens um die 20 – 40 Sekunden)
- Neugeborene: PTT oft verlängert (noch unvollständige Lebersyntheseleistung)
- Ab dem 1. Lebensjahr: Werte vergleichbar mit Erwachsenen (z. B. [5])
Einfluss- und Störfaktoren
Betrachtet man bei Labortesten die Einfluss- bzw. Störfaktoren, so sollte bewusst sein, dass Einflussfaktoren Beeinflussungen in vivo sind. Dazu gehören als nicht-beeinflussbare Faktoren z. B. Alter und Geschlecht bzw. als beeinflussbare Faktoren u. a. die Ernährung oder die Tagesrhythmik. Störfaktoren beziehen sich auf Interferenzen die in vitro bedingt sind. Dazu gehören z. B. als nichtvermeidbare Störgrößen die Interferenzen durch eine extreme Matrix z. B. durch Medikamente. Zu den vermeidbaren Störgrößen gehört u. a. die Veränderung der Proben durch Lagerung oder fehlerhaften Transport oder der Einfluss durch Kontaminationen.
Analytisch bei der PTT wirken u. a. störend [3]:
- Bilirubin > 30 mg/dL
- Hämoglobin > 5 g/L
- Triglyzeride > 1000 mg/dL
Diese Faktoren stören die optische Messung, wodurch keine verlässliche Messung möglich ist oder die Ergebnisse nicht verwertbar sind. Bei deutlich erhöhtem Bilirubin liegt zusätzlich meist eine beeinträchtigte Leberfunktion mit verminderter Gerinnungsfaktorsynthese (vor allem Faktor V) vor.
Weitere Einflussfaktoren [3]:
- Akute-Phase-Reaktion: s. u.
- Schwangerschaft, Ovulationshemmer: mglw. PTT verkürzt
- Medikamente
- z. B. Penicillin, Valproinsäure: mglw. PTT leicht verlängert
- Antikoagulantien s. u.
- Azidose [6]: mglw. PTT verlängert
Patientenspezifische Einflussfaktoren
Welche Rolle haben patientenspezifische klinische Einflussfaktoren auf die PTT mit besonderem Blick auf das kardiochirurgische Umfeld?
Leberfunktion
Da alle plasmatischen Gerinnungsfaktoren (mit Ausnahme des von-Willebrand-Faktors) in der Leber gebildet werden, ist bei Lebererkrankungen eine Verlängerung der PTT zu erwarten. Allerdings wird diese Verlängerung durch die Akute-Phase-Reaktion
(s. u.), mit der Folge einer deutlichen Faktor-VIII-Erhöhung, zunächst kompensiert. Eine relevante Verlängerung der PTT tritt deshalb erst im Endstadium einer Lebererkrankung auf [7].
Verdünnung
Eine Volumensubstitution mit z. B. Plasmaexpandern führt zu einer Dilutionskoagulopathie mit einer Erniedrigung der Aktivität aller Gerinnungsfaktoren und zu Erniedrigung der Fibrinogen-Konzentration. Dadurch kommt es zu einer Verlängerung der PTT [8].
Akute-Phase-Reaktion
Eine Akute-Phase-Reaktion führt zu verschiedenen Beeinflussungen im Hämostasesystem. Für die PTT ist folgendes relevant:
eine Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität
eine Erhöhung der Fibrinogen-Konzentration
Beide Effekte führen zu einer Verkürzung der PTT und können auf der einen Seite einen Mangel von Gerinnungsfaktoren verschleiern und auf der anderen Seite zu einer Unterschätzung der Heparin-Konzentration im Blut führen. Diese Auswirkungen sind vor allem in der perioperativen Situation zu berücksichtigen [9].
Antiphospholipid-Syndrom
Mit der Beschreibung der Autoimmunerkrankung „Antiphospholipid-Syndrom“ (APS) wurde auch die Beeinflussung der PTT durch die assoziierten Antikörper entdeckt. Die Empfindlichkeit für das APS kann durch unterschiedliche Phospholipidkonzentrationen im PTT-Reagenz beeinflusst werden. In der Routine werden heute Reagenzien mit hoher Phospholipidkonzentration verwendet, um die Beeinflussung durch ein APS zu reduzieren.
DIC
Bei einer disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) kann ebenfalls eine verlängerte PTT detektiert werden. Eine DIC ist eine Verbrauchskoagulopathie, bei der eine systemische Gerinnungsaktivierung (z. B. bei Sepsis, Malignom, …) mit einer Bildung von Mikrothromben assoziiert ist. Konsekutiv kommt es zu einem Mangel an Gerinnungsfaktoren. Neben der verlängerten PTT sind auch eine TPZ-Verlängerung, eine Thrombozytopenie, ein Fibrinogenabfall und erhöhte D-Dimere zu detektieren.
Beeinflussung der PTT durch Antikoagulantien
Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar, Warfarin)
Bei einer Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten wird aufgrund des Aufbaus der Testsysteme von TPZ (→ Quick → INR) und PTT bei einer INR von 2.0 bis 3.0 primär die TPZ beeinflusst. Allerdings kann es bei einer Reduktion der Vitamin-K-abhängigen Faktoren (Faktor II, VII, IX und X) unter 30 % auch zu einer Verlängerung der PTT kommen [3,10].
Berücksichtigt werden muss, dass ebensolche Einschränkungen ebenfalls bei einem Vitamin-K-Mangel auftreten können.
Heparine
Unfraktioniertes Heparin (UFH) wird in Deutschland insbesondere im Rahmen von kardiochirurgischen Eingriffen verwendet. Dies ist bedingt durch die kurze Halbwertszeit und die Möglichkeit das UFH zu antagonisieren. Die Korrelation zwischen der Konzentration des
UFH im Blut und der PTT wird verwendet, um die Dosis so anzupassen, dass es weder zur Unternoch zur Überdosierung kommt. Ältere Studien konnten zeigen, dass eine PTT mit einem Wert des 1,5- bis 2,5-fachen der Basis-PTT (therapeutische Dosierung) eine signifikante Reduktion des Thromboserisikos bedingt [11].
Alternativ kann die Konzentration des UFH auch mittels der Anti-Faktor-X(aXa)-Messung detektiert werden [3]. Eine aXa-Messung basiert auf der direkten Messung der Aktivität des Heparins auf den Faktor Xa (FXa). Diese Messung zeigt zudem eine geringere Interferenz mit den o. g. Einflussfaktoren, die auf die PTT wirken. Störfaktoren wie die Hyperlipämie, die Hyperbilirubinämie und Hämolyse beeinflussen diesen optischen Test allerdings ebenso. Bezüglich des Zielwertes der aXa-Messung gibt es keine einheitliche Empfehlung. Man geht davon aus, dass ein Wert von 0,3 bis 0,7 U/ml einer therapeutischen Dosierung entspricht [12]. Das Monitoring mittels PTT ist prinzipiell möglich, da eine Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht. Allerdings gibt es die o. g. patientenspezifischen Faktoren, die die PTT beeinflussen (s. o.). Dies sind mögliche Gründe, warum gerade bei kardiochirurgischen Patientinnen und Patienten eine schlechte Korrelation zwischen der PTT und der anti-Xa-Messung zu verzeichnen ist.
Eine Möglichkeit diese Einflüsse perioperativ zu berücksichtigen, wäre die Bestimmung einer „Ausgangs“-PTT zu Beginn des stationären Aufenthaltes und einer weiteren Messung direkt präoperativ.
Aktuell wird diskutiert, ob eine fehlende Korrelation bei einer kombinierten Messung von PTT und aXa-Assay ein schlechteres Outcome anzeigen kann [13].
Eine Kontrolle der Therapie mit niedermolekularen Heparinen sollte nicht durch die PTT erfolgen, da niedermolekulare Heparine eine gegen den FXa gerichtete Aktivität aufweisen. Diese wird durch die PTT nur eingeschränkt abgebildet.
Direkte orale Antikoagulation (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Dabigatran)
Die PTT wird bei der Einnahme von direkten oralen Antikoagulantien (DOAC) nur sehr undefiniert beeinflusst. So besteht keine gesicherte Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen einer PTT-Verlängerung und der Konzentration eines DOACs. Daher ist die PTT für eine Bestimmung der DOAC-Konzentration nicht geeignet [14].
Argatroban, Bivalirudin
Bei Gabe von Argatroban oder Bivalirudin kann mit der PTT ein Monitoring der Antikoagulation möglich sein. Allerdings bietet die Verlängerung der PTT um das 1,5 – 2,5-fache der Ausgangs-PTT bestenfalls nur eine grobe Orientierung über die Konzentration dieser Antikoagulantien. Außerdem können auch hier Beeinflussungen durch die klinische Situation der Patientin oder des Patienten, wie Akut-Phase-Reaktion oder verstärkte Blutungen (s. o.), zu einer Fehleinschätzung der Antikoagulation führen. Da beide Medikamente meistens in klinisch schwierigen Situationen zum Einsatz kommen, sind für das Monitoring der Antikoagulation spezifischere Testsysteme wie dTT, Ecarin-Clotting-Time oder LC-MS zu empfehlen [10,15].
Schlussfolgerung
Insgesamt verdeutlichen die dargestellten Zusammenhänge, dass die valide Interpretation der PTT stets im Kontext der individuellen
klinischen Gesamtsituation erfolgen muss und dass insbesondere im Rahmen des Heparinmonitorings eine differenzierte, kontextbezogene Bewertung unerlässlich ist.
