Die Lebertransplantation ist für Patient:innen im terminalen Leberversagen oft die einzige Option einer Behandlung. Der fortwährende Mangel an geeigneten Spenderorganen, verschärft durch den Rückgang der Spenderrate, haben Behandelnde dazu bewogen, Organe zu akzeptieren, die zuvor noch abgelehnt worden wären. Organe dieser erweiterten Spenderkriterien (ECD – extended criteria donation) sind aufgrund ihrer bereits bestehenden Vorschädigung anfälliger für Gewebeschäden während des (als Standard akzeptierten) Organtransports in statischer, kalter Lagerung (SCS – static cold storage). Verschiedene Formen der Maschinenperfusion (MP – machine perfusion) rückten daher in den Fokus, um Präservations- und Reperfusionsschäden von gespendeten Organen zu reduzieren. Eine mögliche Iteration ist die hypotherme oxygenierte Maschinenperfusion (HOPE), welche die Spenderorgane durch In-situ-Perfusion nach der Entnahme mit sauerstoffreichem Perfusat versorgt und die Energiereserven der Gewebe aufrechterhält.

In Ermangelung von Daten aus prospektiv randomisiert kontrollierten Studien zum Outcome der Lebertransplantation bei ECD-Organen wurde in vier europäischen   Transplantationszentren der Vergleich von SCS gegen HOPE konservierten Lebern nach Hirntodspende untersucht.

Die Autoren folgten einem einfach verblindeten Randomisierungsprotokoll mit einer 1:1 Allokation, welches im Studienzeitraum von 3 Jahren insgesamt 46 Patient:innen einschließen konnte. Die Behandlungsteams konnten durch die offensichtlich notwendigen Maßnahmen zur Organpräservation mittels MP nicht verblindet werden. Verglichen wurde der Unterschied in früher Allograft-Schädigung, gemessen an der ALT-Spitzenserumkonzentration. In die Analyse flossen zusätzlich Daten aus den routinemäßig erhobenen Laborwerten, die Inzidenz postoperativer Komplikationen sowie die Dauer der postoperativen Intensiv- und Krankenhausaufenthaltsdauer und das Patient:innen- und Organüberleben ein.

Bei gleicher Verteilung der Daten zu Spenderorganen, Empfängern sowie intraoperativen Zeiten zeigten sich in der Analyse der postoperativen Verläufe deutlich reduzierte Spitzen-ALT-Werte in der HOPE-Gruppe, was eine geringere Organschädigung anzeigt. Andere Laborkennwerte zeigten vorteilhafte Trends für die mittels HOPE konservierten Organe, ohne das Signifikanzniveau zu erreichen. Die Rate schwerer postoperativer Komplikationen war in der HOPE-Gruppe mit 44 % deutlich reduziert gegenüber 76 % in der SCS-Gruppe. Die kumulative Morbidität fiel in der HOPE-Gruppe ebenfalls geringer aus. Auch die Intensiv- und Krankenhausaufenthalte waren in der HOPE-Gruppe deutlich kürzer – mit medianen Einsparungen von 13.000 EUR, die auch die Mehrkosten von etwa 5000 EUR für die MP mehr als abdecken.

In der Langzeitbeobachtung von im Median 48 Monaten wurden leberbezogene Spätkomplikationen (Auftreten nach 6 Monaten), kumulative Morbidität sowie das Langzeit-Graft und Patient:innenüberleben analysiert.

Schwere Komplikationen traten bei mit HOPE konservierten Organen versorgten Patient:innen etwa halb so häufig auf (47 % vs. 85 %, p=0,009). Auch die kumulative Morbidität gemessen anhand des Comprehensive Complication Index (CCI) war um 50 % reduziert. Ein Vergleich der Patient:innen- und Behandlungsdaten deutete daraufhin, dass Patient:innen beider Gruppen, welche längere Operationszeiten durchliefen, ein erhöhtes Risiko für schwerere, spät auftretende Komplikationen hatten. In uni- sowie multivariablen Regressionsanalysen konnte aber nur die hypotherme oxygenierte Maschinenperfusion (HOPE) als unabhängiger Faktor für das signifikant reduzierte Risiko für Organschäden identifiziert werden.

Der Studie können verschiedene Limitationen angelastet werden, die von den Autoren auch aktiv diskutiert werden und neben der relativ kleinen Patient:innengruppen u. a. an der Erhebung und Bewertung der Laborwerte festgemacht wer- den können. Dies liegt unter anderem darin begründet, dass die prospektive Studie, die Daten von 2017–2020 analysierte, dies vor dem Hintergrund limitierter Daten tat. Die Auswahl der Parameter folgte dabei dem für die Zeit akzeptierten Konsens. Das Outcome verschiedener sekundärer Ergebnisse aus der Kurzzeitbeobachtung unterscheidet sich in Spezifika von den Daten anderer, auch retrospektiven Studien aus dem Feld der MP. Ein in der Korrespondenz diskutierter Punkt ist die fehlende Standardisierung der Organentnahme, die in Deutschland von über 800 Entnahmeteams ohne Standardisierung durchgeführt wird. Dagegen wird die Organentnahme beispielsweise in Großbritannien zentralisiert und standardisiert durchgeführt. Die Analyse der Daten sollte aufgrund der geringen Studiengröße als wahrscheinlich „underpowered“ angesehen werden. Trotzdem zeigt die Verwendung der HOPE-Methode zur Konservierung von ECD-Spenderorganen in der Lebertransplantation deutlich verbesserte Ergebnisse gegenüber der aktuellen kalten Konservierungsmethode. Neben der direkt erfassbaren, geringeren Komplikationsrate im postoperativen Zeitraum, dürften seltener und/oder schwächer auftretende Beschwerden für die Patient:innen ein höheres Niveau an Lebensqualität bedeuten und Ressourcen des Gesundheitssystems schonen. Ein Ziel, welches die zuvor erforderliche Investition in Ausstattung, Training und Betrieb der nötigen Geräte zu rechtfertigen scheint.

Die Autoren haben in ihrer Analyse der kurz- und langfristigen Outcome-Daten nach HOPE unterstützter Lebertransplantation die potenziellen Vorteile der Maschinenperfusion deutlich zeigen können. Durch eine mögliche Validierung nach weiteren prospektiven (und bereits geplanten) Studien mit größeren Patient:innenzahlen könnte die HOPE-Methode zukünftig an Bedeutung gewinnen, um dem zunehmenden Mangel an Spenderorganen zu begegnen.

Andreas Teske, Universitätsklinikum Erlangen

Successful Resuscitation of Porcine Hearts after 12 and 24 h of Static Cold Storage with Normothermic Ex-situ-Perfusion

M.D. Johnson, K. A. Urrea, B.L. Spencer, J. Singh, J.B. Niman, G.E. Owens, J.W. Haft, R.H. Bartlett, D.H. Drake, A. Rojas-Peña Transplantation Direct 2024;10: e1701; doi: 10.1097/ TXD.0000000000001701

Die Herztransplantation stellt immer noch den Goldstandard bei der Therapie für Patient:innen mit terminaler Herzinsuffizienz dar. Allerdings ist die begrenzte Verfügbarkeit von Spenderorganen eine große Herausforderung. Ein wesentlicher Faktor, der die Nutzung von Spenderherzen einschränkt, ist die begrenzte maximale Lagerungszeit bei statischer Kaltlagerung (Static Cold Storage, SCS), die in der Regel auf 6 Stunden beschränkt ist. Überschreitet die Ischämiezeit diesen Zeitraum, steigt das Risiko einer primären Transplantatdysfunktion erheblich, was den postoperativen Erfolg der Transplantation gefährden kann. Daher besteht ein großes Interesse an alternativen Methoden zur Organerhaltung, die eine Verlängerung der Ischämiezeit ermöglichen könnten. In einer experimentellen Studie untersuchten Johnson et al., inwiefern eine normotherme Ex-situ-Perfusion (Normothermic Ex Situ Heart Perfusion, NEHP) die Wiederbelebung und Erhaltung von Schweineherzen nach 12 und 24 Stunden statischer Kaltlagerung ermöglichen kann.

Für die Untersuchung wurden insgesamt 16 (6–8 Wochen alte) Yorkshire-Schweine verwendet. 13 Tiere dienten als Organspender, deren Herzen entweder für 12 oder 24 Stunden bei 5 °C in CoStorSol-Lösung gelagert wurden, bevor sie einer 8-stündigen normothermen Perfusion unterzogen wurden. Die NEHP wurde mit einem blutbasierten Perfusat (Thrombozyten- und Leukozyten-reduziertes Schweineblut mit Hb >8 g/dl) durchgeführt, welches kontinuierlich hämofiltriert wurde. Das Perfusat wurde nach 60 Minuten einmal ausgetauscht, um mögliche Kardioplegierückstände und Toxine zu entfernen. Zusätzlich wurden drei weitere Herzen nach einer 24-stündigen Kaltlagerung und anschließender 5-stündiger NEHP orthotop in gesunde Schweine transplantiert. Nach erfolgter Transplantation wurden die Schweine von der HLM entwöhnt und anschließend wurde 90 Minuten ihre Hämodynamik und die Organfunktion beurteilt.

Es zeigte sich, dass alle Herzen nach 12 und 24 Stunden Kaltlagerung erfolgreich reanimiert werden konnten und während der gesamten NEHP eine normale kardiale Funktion aufwiesen.

Bezüglich der hämodynamischen Parameter (Herzfrequenz, linksventrikulärer systolischer Druck, aortaler Blutfluss und Druck, pulmonalarterieller Blutfluss und kalkulierter koronarer Widerstand (CCR)) unterschieden sich lediglich die Herzfrequenz und der CCR am Ende der Perfusion signifikant zwischen den Gruppen. In der histopathologischen Analyse traten keine auffälligen Unterschiede auf, was darauf hindeutet, dass selbst die 24-stündige Kaltlagerung unter den gegebenen Bedingungen keine irreversiblen Gewebeschäden verursachte.

Ein bemerkenswerter Befund der Studie war, dass alle drei transplantierten Herzen erfolgreich von der extrakorporalen Zirkulation entwöhnt werden konnten und für die Dauer der Nachbeobachtung eine stabile Pumpfunktion aufrechterhielten. Die Empfängertiere benötigten nur eine moderate vasopressorische Unterstützung. Die echokardiografische Beurteilung zeigte eine gute LVEF von >50 % sowie ein ausreichendes Herzminutenvolumen.

Die Ergebnisse dieser Studie sind vielversprechend, da sie darauf hindeuten, dass eine Kombination aus längerer statischer Kaltlagerung und anschließender normothermer Perfusion eine praktikable Strategie sein könnte, um die Ischämiezeit von Spenderherzen zu verlängern. Dies könnte die Nutzung von Organen aus weit entfernten Spenderzentren erleichtern und somit den Kreis potenzieller Organspender:innen erweitern.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse weist die Studie einige Limitationen auf. Zum einen basiert sie auf einem experimentellen Modell mit jungen und gesunden Schweinen, was die direkte Übertragbarkeit auf den klinischen Alltag ein- schränken könnte, da Spenderherzen in der Praxis häufig von älteren Spender:innen stammen und die Empfänger:innen aufgrund ihrer Herzinsuffizienz oft bereits vorgeschädigt sind. Zudem war die posttransplantative Beobachtungszeit mit 90 Minuten relativ kurz, so dass keine belastbaren Aussagen über die langfristige Funktion der transplantierten Organe getroffen werden können. Eine weitere Einschränkung besteht im Fehlen einer Vergleichsgruppe, in der Herzen nach 24 Stunden SCS ohne NEHP direkt transplantiert wurden, um den tatsächlichen Nutzen der NEHP eindeutiger bewerten zu können.

Insgesamt liefert die Studie jedoch überzeugende Hinweise darauf, dass NEHP eine vielversprechende Methode zur Wiederbelebung und Beurteilung von Spenderherzen nach verlängerter Ischämiezeit sein könnte. Falls sich diese Technik in klinischen Studien als erfolgreich erweist, könnte sie die aktuellen Grenzen der Herztransplantation verschieben und dazu beitragen, mehr Organe für Patient:innen in Not verfügbar zu machen.

Simon Mayer, Stuttgart

Cytokine Adsorption During Ex-Vivo Blood Perfusion Improves Contractility of Donation After Circulatory Death Hearts

1. Saemann, S. Pohl, K. Wächter et al.

Journal of the American Heart Association (2024); 13:e036872 doi: 10.1161/JAHA.124.036872

Das Problem des Mangels an Spenderherzen und Organen zur Transplantation im Allgemeinen ist bekannt und wird in den Medien bereits vielfach thematisiert. Ende 2023 betrug die Anzahl der zur Herztransplantation (HTX) gelisteten und als transplantabel kategorisierten Personen insgesamt 690, gegenüber der sich die Anzahl der durchgeführten HTX auf 330 belief [1]. Um diesem anhaltenden Missverhältnis entgegenzuwirken, wird bekannterweise erstens angestrebt, die Spende- bzw. Entscheidungsbereitschaft zu erhöhen. Der zweite Ansatz beläuft sich auf die zur Verfügung stehenden Organe selbst. Um die Zahl der HTX zu steigern, wird die Spende nach Herz-Kreislauf-Versagen (Donation after circulatory death = DCD) seit Jahren diskutiert [2].

Um die Qualität der Spenderorgane zu verbessern und den negativen Einfluss durch Ischämie und Reperfusion zu verringern, wurden Protektionsstrategien entwickelt, welche von systemic cold storage (SCS) über den perfundierten Transport des schlagenden Herzens bis zur non-ischemic hypothermic preservation (NIHP) reichen [3]. Dem besonderen Anspruch der Protektion von DCD-Spenderherzen widmet sich der Forschungsansatz des Universitätsklinikum Halle in dieser publizierten tierexperimentellen Versuchsreihe.

In zwei Gruppen mit je acht Schweinen wurde jeweils die Organentnahme unter DCD-Bedingungen durchgeführt. Dabei wurde eine vierstündige Transportzeit simuliert, die unter kontinuierlicher Perfusion mit Frischblut verlief. Während in der Kontrollgruppe keine zusätzlichen Maßnahmen ergriffen wurden, wurde in der Studiengruppe eine Zytokinadsorption (CytoSorp, Cytosorbents Europe GmbH, Berlin, Germany) durchgeführt. Eine Kontrollgruppe von ebenfalls acht Schweineherzen wurde kardioplegiert und sofort reperfundiert. Die genauen zeitlichen Verläufe wie auch das Perfusionssystem sind im Artikel sehr anschaulich grafisch dargestellt.

In der Reperfusionsphase wurden die Herzen auf ihre Funktion getestet. Dabei wurden in definierten Perfusionsbedingungen linksventrikuläre Druckveränderungen unter variierenden Füllvolumina gemessen. Weiterhin wurde jeweils ein Zytokinprofil laborchemisch erstellt sowie Gewebeproben und relevante Enzymmarker zur weiteren Analyse entnommen. Die Extraktion und Aufbereitung von RNA-Proben sowie die Microarray-Analysetechnik werden detailliert beschrieben. Insgesamt stellt die Veröffentlichung im Text sehr präzise die jeweiligen Verfahren und Protokolle dar.

Der Einsatz des Adsorbers zeigte positive Effekte auf die Kontraktilität, die Therapie musste aber laut den Autoren vermutlich in die Reperfusion nach erfolgter HTX ausgedehnt werden, um den positiven Einfluss auszuschöpfen. Es zeigten sich des Weiteren Hinweise auf eine geringere Tendenz von Myokardverletzungen sowie verbesserte Heilungsmechanismen in der Adsorbergruppe. Zellschäden in Form von gemessener Apoptose und Nekrosebildung war in den Gruppen vergleichbar. Die Autoren verweisen auf den weiteren Forschungsbedarf zum Einfluss von Adsorbtionstechniken im Rahmen von Herztransplantationen und liefern mit dieser Studie eine exzellente Referenz für zukünftige Forschung auf diesem Gebiet. Der Artikel ist kostenfrei abrufbar. Die Studie wurde in Teilen (Microarray) durch den Hersteller der Absorber finanziert und materiell unterstützt.

Benjamin Haupt, Berlin

1. Deutsche Stiftung Organtransplantation (Hg). Jahresbericht Organspende und Transplantation in Deutschland 2023. Frankfurt a.M. 2024; ISBN 978-3-943384-27-7
2. Messer S, Page A, Axell R, et al. Outcome after heart transplantation from donation after circulatory- determined death donors. J Heart Lung Transplant 2017 Dec; 36(12):1311-1318.

doi: 10.1016/j.healun.2017.10.021.

3. Qin G, Jernryd V, Sjöberg T et al. Machine perfusion for human heart preservation: a systematic review. Transpl Int. 2022; 35:10258. doi: 10.3389/ti.2022.10258

Extending Heart Preservation to 24 h with Normothermic Perfusion

B.L. Spencer, S.K. Wilhelm, Ch. Stephan et al.

Frontiers in Cardiovascular medicine doi: 10.3389/fcvm.2024.1325169

Die kalte Lagerung von Spenderherzen für den Transport in kardioplegischer Lösung gehört immer noch mit einer Ischämiezeit von bis zu sechs Stunden zum Goldstandard in der Transplantationsmedizin.

Obwohl es in der Vergangenheit erfolgreiche Transplantationen gab, in denen das Spenderherz eine Ischämiezeit von mehr als sechs Stunden aufwies, gehen diese verlängerten Ischämiezeiten mit einer erhöhten Mortalität nach der Transplantation einher.

Kommerzielle Systeme, die eine normotherme Ex-situ-Durchblutung des schlagenden Spenderherzens ermöglichen (Langendorff-Modell), haben aktuell nur eine Zulassung für die Nutzung von bis zu sechs Stunden. Das wiederum bedeutet, dass keine ausreichende Beurteilung der Funktion des Spenderherzens über einen längeren Zeitraum möglich ist.

Die Forschungsgruppe um die Autoren hatte das Ziel, die Perfusionszeit eines Spenderherzens auf 24 Stunden zu erhöhen, um eine ausreichende Beurteilung der Funktion des Spenderherzens zu ermöglichen.

Zu diesem Zweck wurden insgesamt 42 Spenderherzen von Schweinen verschiedener Gewichtsklassen (6–55 kg) in fünf verschiedene Gruppen unterteilt und für 24 Stunden in einem Langendorff-Modell perfundiert und untersucht. Die ersten drei Gruppen wurden durch Spenderherzen von juvenilen Schweinen gebildet.

Die erste Gruppe war die Kontrollgruppe ohne Interventionen, in der zweiten Gruppe wurde während der normothermen Ex-situ-Perfusion der Spenderherzen ein Plasmaaustausch vorgenommen und in der dritten Gruppe während der Ex- situ-Perfusion eine Hämofiltration durchgeführt.

Die beiden Gruppen mit den Spenderherzen, die dem Herzen eines erwachsenen Menschen entsprochen haben, sollten zeigen, dass die untersuchten Forschungskonzepte ebenfalls bei Organen funktionieren, die denen entsprechen, die im Rahmen der Transplantation Erwachsenen transplantiert werden. Darüber hinaus wurde in der ersten Gruppe eine Hämofiltration und in der zweiten Gruppe eine intermittierende Perfusion des linken Vorhofs durchgeführt.

Alle Herzen, die nicht in der Kontrollgruppe waren, konnten für 24 Stunden erfolgreich perfundiert werden. In der Kontrollgruppe kam es in der Regel zwischen 10 und 21 Stunden zu einem Funktionsausfall. Nur ein Herz der Kontrollgruppe konnte ohne weitere Maßnahmen für 24 Stunden perfundiert werden.

Es konnte zudem gezeigt werden, dass die Herzen, die nicht in der Kontrollgruppe waren, nach 24 Stunden eine bessere Funktion aufwiesen als die Herzen der Kontrollgruppe.

Die Studie konnte zeigen, dass eine normotherme Ex-situ-Perfusion eines Spenderherzens für 24 Stunden möglich ist, wobei noch Konzepte zum Infektionsschutz und der Nährstoffversorgung der Spenderherzen erforscht werden müssen.

Durch ihre Studie konnten die Autoren zeigen, dass der mögliche Organpool durch die Anwendung der normothermen Ex-situ-Perfusion erweitert werden kann, da z. B. bislang abgelehnte Organe mittels dieser Perfusionsstrategie zunächst genau beurteilt werden können, bevor sie transplantiert werden.

Ebenso ist eine Erweiterung der möglichen Entfernung zwischen Spender und Empfänger denkbar, da eine Zeitbegrenzung durch die kalte Ischämie entfällt.

Zu guter Letzt sind auch spezielle Perfusionstechniken für das Spenderherz denkbar, die das Outcome nach einer Transplantation erheblich verbessern würden.

Marc Wollenschläger, Bad Nauheim